Debelost in trebušna slinavka: od vnetja do raka – in ali lahko izguba teže obrne to pot

Nov pregled v reviji Nutrients združuje tisto, kar se pogosto obravnava ločeno: kako prekomerna telesna maščoba – zlasti visceralna maščoba in maščoba v sami trebušni slinavki – poveča tveganje za akutni in kronični pankreatitis ter pospeši pot do raka trebušne slinavke. Avtorji so obravnavali mehaniko procesa – od lipotoksičnosti in imunskega neravnovesja do adipokinov in inzulinske rezistence – in dodali praktično plast: kaj izguba teže, zdravila na osnovi inkretinov (GLP-1, dvojni agonisti GIP/GLP-1), endoskopske tehnike in bariatrična kirurgija počnejo za preprečevanje in potek »bolezni trebušne slinavke«. Zaključek je kratek: debelost je večpotni dejavnik tveganja za trebušno slinavko, pravilna izguba teže pa lahko premakne potek bolezni v varnejšo smer.

Ozadje

Debelost je v zadnjih desetletjih postala eden glavnih »gonilnih dejavnikov« bolezni trebušne slinavke. Ne gre le za številko na tehtnici: še posebej nevarna sta visceralna maščoba in ektopične maščobne obloge v sami trebušni slinavki (intrapankreatična maščoba, IPF). Takšna maščobna infiltracija spremeni lokalno biokemijo, poveča vnetje in tkivo naredi ranljivo tako za akutne poškodbe (pankreatitis) kot za dolgoročne onkogene spremembe.

• Debelost poveča tveganje za akutni pankreatitis (AP) in poslabša njegov potek: več nekroze, odpovedi organov in zapletov.
• Pri kroničnem pankreatitisu (KP) presnovne motnje, idiopatska pljučna fibroza (IPF) in inzulinska rezistenca pospešijo fibrozo in poslabšajo eksokrino/endokrino delovanje.
• Pri raku trebušne slinavke je debelost neodvisen dejavnik tveganja za zgodnejši pojav: kronično vnetje, adipokini in inzulinski signali ustvarjajo "prst" za tumor.

V akutnih primerih igrata ključno vlogo hipertrigliceridemija in holelitiaza, ki sta pogostejši pri prekomerni telesni teži. Med napadom pankreasna lipaza razgradi trigliceride v žarišču vnetja in sprosti neesterificirane maščobne kisline – te so strupene za acinarne celice, motijo mitohondrije in kalcijevo homeostazo, kar povzroča nekrozo in sistemski vnetni odziv. Dodatno gorivo so maščobni "vključki" znotraj same žleze (IPF): na voljo so za lokalno lipolizo in podpirajo ogenj vnetja.

• Dejavniki, zaradi katerih debelost "podžiga" poškodbe trebušne slinavke:

1. Lipotoksičnost (maščobne kisline, ceramidi) → celični stres in nekroza.
2. Sistemsko vnetje (IL-6, TNF-α) in aktivacija NF-κB.
3. Inzulinska rezistenca/DM2 → hiperinzulinemija, signali IGF.
4. Adipokini (↑leptin, ↓adiponektin) s profibrotičnim/proliferativnim učinkom.
5. Spremembe mikrobiote in njenih metabolitov, ki vplivajo na imunsko okolje.

V onkologiji trebušne slinavke isti ligament deluje »na dolgi razdalji«. Disfunkcionalno maščobno tkivo se obnaša kot endokrini organ: kronično vnetje, signali PI3K/AKT/mTOR in JAK/STAT ter preoblikovanje strome poslabšajo občutljivost tumorja na kemoterapijo. Epidemiološko sta visok ITM in povečanje telesne mase povezana z večjim tveganjem in slabšim preživetjem.

Izguba teže se logično obravnava kot večkanalna preventivna in terapevtska strategija za trebušno slinavko: zmanjšuje visceralno in intraorgansko maščobo, izboljšuje občutljivost na inzulin in zmanjšuje stopnjo sistemskega vnetja. Orodja – od življenjskega sloga do farmakoterapije, endoskopskih tehnik in bariatrične kirurgije – se razlikujejo po moči in tveganjih, vendar je cilj enak: »ohladiti« vnetno ozadje in odstraniti presnovni pritisk na žlezo.

• Praktični poudarki, ki tvorijo kontekst pregleda:
  • Agonisti GLP-1 in dvojni agonisti GIP/GLP-1 (tirzepatid) zagotavljajo znatno izgubo teže in presnovne koristi; obsežne randomizirane kontrolirane študije in metaanalize ne potrjujejo povečanega tveganja za klinično pomemben AP/raka trebušne slinavke, čeprav ostajata previdnost in spremljanje.
  • Endoskopske rešitve (baloni, duodenalne obloge) so presnovno učinkovite; z nekaterimi napravami so bili opisani primeri pankreatitisa – pomembna sta izbira in opazovanje.
  • Bariatrična kirurgija je najmočnejša in najvzdržnejša metoda z dolgoročnim zmanjšanjem tveganja za raka; v prvih mesecih je možen porast žolčnih kamnov → smiselna je profilaksa z ursodeoksiholno kislino.
  • Pri kronični pankreatitisu so pogoste pomanjkljivosti hranil in osteopenija/osteoporoza: poleg izgube teže sta potrebna kompetentna prehranska podpora in PZE (encimi).

Tehnološko področje hitro napreduje pri neinvazivni oceni trebušne maščobe in fibroze (protokoli MRI, PDFF, multicentrični standardi), genetske in Mendelove analize pa vse bolj kažejo na vzročno vlogo trebušne maščobe. Toda glavni praktični sklep je že jasen: debelost "udari" trebušno slinavko z več front hkrati, zato vse veljavne strategije za trajnostno izgubo teže niso kozmetika, temveč preprečevanje pankreatitisa in potencialnih tveganj za raka.

Kaj je novega in pomembnega v tem pregledu

• Debelost poveča tveganje in poslabša potek akutnega pankreatitisa (AP) – ne le zaradi »klasičnih« žolčnih kamnov in hipertrigliceridemije, temveč tudi zaradi intrapankreatične maščobe, ki služi kot gorivo za vnetje. Nagnjenost k hujšim oblikam, zapletom in odpovedi organov je večja pri visokem ITM in obsegu pasu.
• Pri kroničnem pankreatitisu (KP) je vloga debelosti dvoumna: maščoba v trebušni slinavki in presnovne motnje so povezane s napredovanjem bolezni, vendar se v nekaterih opazovanjih pojavlja tudi »paradoks debelosti« (fibroza v ozadju je bila včasih povezana z manj hudimi epizodami »akutne-na-kronične«). Potrebne so skrbne študije vzrokov in posledic.
• Pri raku trebušne slinavke (PC) je debelost pospeševalec karcinogeneze: kronično vnetje, neravnovesje adipokinov, osi NF-κB in PI3K/AKT/mTOR ter verjetno mikrobiota tvorijo »prst« za tumor; pri tistih, ki so že bolni, prekomerna telesna teža pogosto poslabša prognozo.
• Izguba teže deluje na več načinov. Zmanjšanje visceralne in organske maščobe, izboljšanje občutljivosti na inzulin in zmanjšanje sistemskega vnetja so skupni dejavniki koristi za trebušno slinavko; paleta orodij sega od življenjskega sloga do farmakoloških, endoskopskih in kirurških posegov.

Kako debelost "utira pot" pankreatitisu

• Kamni in žolč. Debelost poveča litogenost žolča in hipomotilnost mehurja – tveganje za žolčni OP se poveča.
• Hipertrigliceridemija. Med napadom lipaza razgradi TG s sproščanjem neesterificiranih maščobnih kislin – te poškodujejo acinarne celice, motijo mitohondrije in kalcijevo homeostazo ter povečajo nekrozo.
• Inzulinska rezistenca in sladkorna bolezen tipa 2. Oksidativni stres in provnetne kaskade še dodatno podpihujejo ogenj; za nekatere terapije se že dolgo sumi, da so povezane z OP (glej spodaj), vendar obsežne randomizirane kontrolirane študije teh pomislekov niso potrdile.
• Intrapankreatična maščoba (IPF). Maščobni "vključki" znotraj žleze – pripravljen substrat za lipolizo in lokalno vnetje, so povezani tako s tveganjem kot z resnostjo AP.

Pri kronični pankreatitisu je slika bolj zapletena. Po eni strani sta debelost in »maščobna trebušna slinavka« povezana s fibrozo in presnovnimi motnjami; po drugi strani pa obstajajo podatki, kjer izrazita fibroza »ščiti« pred najhujšimi izbruhi akutnega vnetja na ozadju kronične pankreatitisa. Hkrati imajo bolniki s kronično pankreatitisom običajno pomanjkanje vitaminov, topnih v maščobah, in zmanjšano kostno maso – prehranska podpora ostaja temelj zdravljenja. Pregled ugotavlja tudi napredek pri metrikah MRI za neinvazivno oceno fibroze (na primer multicentrični protokoli, kot je MINIMAP) in celo genetske/mendelske namige v prid vzročni vlogi maščobe v žlezi.

Debelost in rak trebušne slinavke: mehanizmi in dejstva

• Epidemiologija. Metaanalize in konzorciji (PanScan itd.) dosledno kažejo, da višji kot je ITM, večje je tveganje za multiplo sklerozo; povečanje telesne mase je povezano z zgodnejšim pojavom in slabšim preživetjem.
• Biologija. Disfunkcionalno maščobno tkivo deluje kot endokrini organ: provnetni citokini, leptin/adiponektin, signali inzulina/IGF aktivirajo tumorske poti in preoblikujejo stromalno "lupino", kar poslabša odziv na kemoterapijo.
• Mikrobiota. Vedno več dokazov o vlogi črevesne flore pri karcinogenezi trebušne slinavke – od metabolitov do imunskih "uglaševalcev".

Kaj daje hujšanje - orodja in njihov "profil trebušne slinavke"

• Inkretini (agonisti GLP-1).
  • Znatno zmanjšajo telesno težo, izboljšajo glikemični nadzor in srčno tveganje.
  • Strah pred OP/rakom ni bil potrjen v velikih RCT in metaanalizah (LEADER, SUSTAIN-6 itd.); regulatorji (EMA/FDA) ne vidijo dokazane vzročno-posledične povezave.
  • V modelih raka obstajajo namigi o antiproliferativnih učinkih (zaviranje NF-κB, PI3K/AKT/mTOR, povečana kemosenzitivnost), vendar to v klinični praksi ni bilo dokazano.
  • Kontraindikacije pri ljudeh z MEN2/familiarnim medularnim rakom ščitnice ostajajo.
• Dvojni agonisti GIP/GLP-1 (tirzepatid).
  • Rekordna izguba teže v programih SURMOUNT/SURPASS.
  • Glede na povzetek podatkov randomiziranih kontroliranih študij - ni povečanja tveganja za klinično potrjen OP; ugodna dinamika inzulinske rezistence in hormonov, potencialno pomembna za "pankreasno" biologijo.
  • Dolgoročno opazovanje se nadaljuje.
• Endoskopske metode.
  • Želodčni baloni (IGB) – možnost za tiste, ki niso indicirani/ne potrebujejo operacije: zagotavljajo kratkoročno/srednjeročno izgubo teže in presnovno pridobivanje.
  • Duodenojejunalni vložek (DJBL) je presnovno učinkovit, vendar so bili opisani primeri pankreatitisa (migracija naprave, stiskanje ampularnega območja). Potrebna je budnost.
• Bariatrična/metabolna kirurgija.
  • Najmočnejše in trajnostno orodje za hujšanje s sistemskimi koristmi.
  • V prvih letih po operaciji se tveganje za nastanek kamnov in pankreatitis nekoliko poveča ob ozadju hitre izgube teže – preventiva z ursodeoksiholno kislino pomaga.
  • Opazovalni podatki in metaanalize kažejo na zmanjšano tveganje za raka, vključno z rakom trebušne slinavke, pri bolnikih, ki so bili operirani.

Bistvo: prekomerna telesna teža vpliva na trebušno slinavko »z več front hkrati« – mehansko (kamni, viskoznost krvi pri hipertrigliceridemiji), presnovno (insulinska rezistenca, lipotoksičnost, indoploidna pljučna fibroza) in imunsko/endokrino (citokini, adipokini). Zato lahko vsaka strategija, ki odstranjuje visceralno in intraorgansko maščobo ter zavira vnetje, spremeni izide – od manjše verjetnosti hudega AP do ugodnejše onkopognoze.

Kaj to pomeni za kliniko in posameznika?

• Presejanje dejavnikov tveganja. Pri bolnikih z debelostjo in/ali sladkorno boleznijo tipa 2 je smiselno aktivno iskati in izločati »sprožilce trebušne slinavke«: bolezen žolčnih kamnov, visoki trigliceridi, alkohol, zdravila z znanimi signali tveganja.
• Izguba teže kot terapevtski cilj. Realistična lestvica: življenjski slog → inkretini/dvojni agonisti → endoskopske rešitve → operacija. Izbira na podlagi tveganja, komorbidnosti in motivacije.
• Po bariatriji - preprečevanje kamnov. Hitra izguba teže - pogovorite se o UDCA in spremljanju žolčnika/simptomov.
• Ni lažnega alarma glede GLP-1. Do danes obsežne randomizirane kontrolirane študije ne potrjujejo povečanega tveganja za pankreatitis/raka trebušne slinavke pri uporabi GLP-1; koristi (teža, glikemija, srčno-žilni dogodki) so potrjene. Odločitev je vedno individualizirana.

Omejitve

To je narativni pregled: ni kvantitativne metaanalize in ni formalne ocene tveganja pristranskosti; nekateri sklepi temeljijo na povezavah in mehanističnih podatkih. Politika in klinična praksa potrebujejo randomizirana kontrolirana preskušanja/registre, ki neposredno preverjajo, ali določena izguba teže spremeni tveganje za prvo epizodo AP, spremeni potek kronične pankreasne bolezni in zmanjša dolgoročno tveganje za raka trebušne slinavke.

Vir: Souto M., Cúrdia Gonçalves T., Cotter J. Debelost in bolezni trebušne slinavke: od vnetja do onkogeneze in vpliv ukrepov za hujšanje. Nutrients, 14. julij 2025; 17(14):2310. Odprt dostop. https://doi.org/10.3390/nu17142310