Eksperimentalna terapija bi lahko vodila do univerzalnega protivirusnega zdravila

V reviji Science Translational Medicine je opisana eksperimentalna protivirusna terapija širokega spektra: niz 10 genov, ki jih inducira interferon (ISG), se preko mRNA v lipidnih nanodelcih dostavi v celice. Ta kratkotrajna »aktivacija« protivirusnih beljakovin je ustavila replikacijo virusov v celični kulturi in oslabila bolezen pri hrčkih in miših, okuženih z gripo in SARS-CoV-2. Učinek traja približno 3–4 dni in je namenjen kot orodje za hitro zaščito pred izbruhi neznanih virusov.

Ozadje

Zakaj sploh »univerzalno« protivirusno zdravilo?
Klasična zdravila in cepiva običajno ciljajo na določen virus in/ali sev. To pušča »luknjo« v prvih tednih po izbruhih novih patogenov in ko se pojavi odpornost. Zato narašča zanimanje za protivirusna zdravila, usmerjena na gostitelja – zdravila, ki vklopijo ali prilagodijo lastne obrambne poti gostitelja in tako zagotavljajo širok spekter delovanja. Takšne pristope je za virusne mutacije potencialno težje obiti in lahko delujejo, dokler ne bodo na voljo ciljno usmerjena zdravila in cepiva.

Zaščita z interferonom in ISG sta naravni "ščit" celice.
Interferoni tipa I sprožijo izražanje stotin genov, ki jih inducira interferon (ISG), katerih skupno delo zavira virus v različnih fazah življenjskega cikla. Za mnoge ISG so mehanizmi znani (MxA, OAS/RNase L, IFIT itd.), za nekatere jih še preučujejo, vendar je načelo "večfaktorske stene" dobro uveljavljeno. Zamisel o "začasnem vklopu" jedra tega programa sintetično se zdi logična.

Človeški "naravni eksperiment": pomanjkanje ISG15.
Opazovanja ljudi s podedovanim pomanjkanjem ISG15 so nakazala osrednjo hipotezo novega dela: v človeških celicah odsotnost ISG15 odstrani inhibicijo regulatorja USP18 in vodi do podaljšanega signala IFN-I; takšne celice kažejo povečano odpornost na številne viruse (v kulturi in primarnih celicah). To se razlikuje od miši in poudarja vrstno specifičnost interferonske mreže.

Zakaj »koktajl« mRNA iz več ISG-jev?
Posamezni ISG-ji delujejo na različna vozlišča virusnega cikla; kombinacija več genov teoretično zagotavlja aditivno/sinergistično oviro in zmanjšuje možnosti, da bi virus »zdrsnil skozi«. Precedensi za širok protivirusni potencial posameznih ISG-jev so že bili opisani, vendar je vzporedna ekspresija »ducatov« ključnih ISG-jev poskus, da se celica približa fiziološkemu stanju »pripravljenosti na interferon« brez sistemskega dajanja IFN in njegovih stranskih učinkov.

Dostava v pljuča: zakaj je težavna in pomembna.
Za respiratorne viruse je lokalna zaščita v dihalnih poteh optimalna. Lipidni nanodelci (LNP) so preizkušena platforma za dostavo mRNA, vendar ima intranazalna/inhalacijska pot posebne zahteve: stabilnost med aerosolizacijo, prehod skozi sluz in površinsko aktivno snov, »uglaševanje« sestave (npr. PEG-lipid) in načina dajanja. To se v zadnjih letih aktivno preučuje.

Kako se to novo delo razlikuje od prejšnjih prizadevanj?
Avtorji v reviji Science Translational Medicine so sestavili multi-mRNA koktajl 10 ISG v eni sami formuli LNP, ga lokalno aplicirali v dihala glodalcev in dokazali kratkotrajno (≈3–4 dni) širokospektralno "protivirusno stanje" proti gripi in SARS-CoV-2 – tako profilaktično kot s terapevtskim učinkom v modelu. Konceptualno je to most do zgodnjih dni izbruha, medtem ko specifične terapije ni.

Omejitve pristopa in vprašanja za prihodnost.
To je še vedno predklinično (celice, miši, hrčki); potrebna je optimizacija dostave v pljuča, študija toksikologije, pogostost "polnjenja" zaščite brez pretiranega vnetja in združljivost z oblikovanjem prilagodljive imunosti. Področje, usmerjeno k gostitelju, se aktivno razvija, vendar zahteva občutljivo ravnovesje med učinkovitostjo in varnostjo.

Ideja, ki jo je navdihnila redka imunska okvara

Osnova so opažanja ljudi s pomanjkanjem ISG15: njihova pot interferona tipa I je kronično rahlo aktivirana, njihove celice pa so presenetljivo odporne na številne viruse. Ekipa Duchampa Bogunoviča se je odločila, da ne bo izklopila ISG15 (kar bi imelo na desetine stranskih učinkov), temveč bo selektivno "vklopila" ducat ključnih ISG-jev, ki zagotavljajo glavni protivirusni oklep.

Kako deluje prototip

• En lipidni nanodelec vsebuje 10 mRNA, ki kodirajo izbrane ISG.
• Po vstopu v celice sintetizirajo deset "varuhov" prirojene imunosti, ki trajajo več ur ali dni in ustvarjajo začasno protivirusno stanje.
• Ključna ideja: nizek odmerek in kratkotrajno izražanje → manj vnetja kot pri ljudeh s prirojeno okvaro ISG15, vendar dovolj, da virus ostane na varni razdalji.

Kaj je bilo prikazano v delu

• In vitro: zaščita celic pred različnimi virusi; avtorji »še niso našli virusa, ki bi prebil« takšno oviro (pozor: gre za celično kulturo).
• In vivo (glodalci): pri profilaktični uporabi v obliki kapljic »v pljuča skozi nos« je zdravilo zmanjšalo replikacijo in resnost bolezni med gripo in okužbo s SARS-CoV-2.
• Trajanje: približno 3-4 dni zaščite; avtorji to umeščajo kot »most« za rizične skupine (zdravstveni delavci, domovi za ostarele, družine bolnikov) v prvih dneh izbruha.

Zakaj je to pomembno?

Večina protivirusnih zdravil in cepiv je specifičnih za en sam patogen. Pristop, ki temelji na genih, odvisnih od gostitelja, ponuja možnost širokega spektra delovanja – tudi če patogen še ni identificiran. Hkrati začasna aktivacija prirojene zaščite ne moti oblikovanja spomina (prilagodljive imunosti) na sam virus.

Omejitve in odprta vprašanja

• Zaenkrat je to predklinično: celice, miši, hrčki. Še vedno je treba prehoditi pot, da dosežemo ljudi.
• Dostava v pljuča je ozko grlo: izboljšati moramo učinkovitost nanodelcev, ki dosežejo prave celice.
• Okno učinkovitosti in varnost: kako stabilen je učinek proti različnim sevom in družinam virusov? Kako pogosto lahko "napolnite" obrambo brez pretiranega vnetja?
• Navzkrižje interesov in intelektualna lastnina: patentna prijava za kombinacijo 10 ISG (Medicinski fakultet Icahn na Mount Sinai) in avtorjeva vloga v zagonskem podjetju Lab11 Therapeutics.

Kontekst: Zakaj sploh "deluje" na ta način?

Pri ljudeh s pomanjkanjem ISG15 celice kažejo okrepljen program odziva na interferon in ne kažejo večje ranljivosti za viruse (za razliko od miši). Ta opažanja so bila osnova za hipotezo: z zmernim in kratkotrajnim vklopom "jedra" interferonske zaščite (10 ISG) je mogoče doseči univerzalno pregrado brez kroničnega vnetja.

Kaj sledi?

Avtorji tehnologijo imenujejo kandidatka za »zgodnje dni« naslednje pandemije – univerzalni ščit, medtem ko svet razvija ciljno usmerjena cepiva in zdravila. Takojšnji koraki so optimizacija dostave, ocena toksikologije in trajanja zaščite ter nato razprava o zgodnjih preskušanjih na ljudeh. Za obsežno uvedbo bodo potrebne neodvisne ponovitve in regulativni dialog.

Vir: Članek v reviji Science Translational Medicine (13. avgust 2025) in sporočilo za javnost Medicinskega centra Univerze Columbia. DOI: 10.1126/scitranslmed.adx57