Kaj tobak med nosečnostjo naredi možganom najstnice: Razčlenitev velike študije ABCD

Ali se lahko učinki kajenja med nosečnostjo pokažejo deset let pozneje na posnetkih otrokovih možganov? V veliki longitudinalni študiji 5417 otrok (program ABCD) so znanstveniki spremljali, kako se je debelina in površina možganske skorje spreminjala od 9. do 10. leta starosti do 11. do 12. leta starosti, in primerjali trajektorije tistih, ki so bili v maternici izpostavljeni tobaku in/ali alkoholu. Zaključek je oster in dokaj jasen: prenatalna izpostavljenost tobaku je povezana s hitrejšim tanjšanjem možganske skorje, predvsem v čelnih predelih, medtem ko pri alkoholu v tem starostnem obdobju niso našli pomembnih povezav. Samo tanjšanje je normalen del zorenja možganov v adolescenci, vendar se pri tistih, ki so "izpostavljeni tobaku", pojavi hitreje in/ali prej, kar je povezano z zunanjimi vedenjskimi težavami in motnjami spanja.

Ozadje

Prenatalna izpostavljenost tobaku (PTE) in alkoholu (PAE) je med najpogostejšimi in preprečljivimi dejavniki tveganja za razvijajoče se možgane. Nikotin in druge sestavine tobačnega dima zlahka prehajajo skozi posteljico, kar vpliva na žilni tonus, oskrbo ploda s kisikom in nastanek nevronskih mrež. Etanol je prepoznan teratogen; v velikih odmerkih povzroča spekter fetalnih alkoholnih motenj (FASD), v nižjih odmerkih pa bolj subtilne nevrokognitivne in vedenjske učinke. Klinična opazovanja že dolgo povezujejo PTE/PAE z večjim tveganjem za vedenjske težave, pomanjkanje pozornosti, motnje spanja in učne težave pri otrocih in mladostnikih.

Možganska skorja se med puberteto običajno »prestrukturira«: skorja postopoma postaja tanjša (pride do sinaptične »obrezovanja« in mielinizacije), površina skorje pa se po regijah neenakomerno spreminja. Zato so longitudinalni podatki še posebej pomembni za oceno vpliva prenatalnih dejavnikov – ne le »koliko tanjša je skorja pri določeni starosti«, temveč kako se njena debelina in površina spreminjata sčasoma. Prej so bile številne študije presečne, z majhnimi vzorci in mešanimi izpostavljenostmi (tobak in alkohol skupaj), zaradi česar je bilo težko ločiti prispevek posameznih dejavnikov in razumeti, ali se »normalna« adolescenčna pot pospešuje ali se njen začetek časovno premika.

Dodaten metodološki izziv je ocenjevanje same izpostavljenosti: pogostejše so naknadne ankete mater, ki le redko potrjujejo podatke z biomarkerji (npr. kotininom). Vlogo igrajo tudi povezani dejavniki: socialno-ekonomski status, duševno zdravje staršev, uporaba drugih snovi, pasivno kajenje. Vse to zahteva velike, reprezentativne kohorte z več MRI preiskavami, standardizirano obdelavo slik in natančno statistiko, prilagojeno za večkratne primerjave.

To nišo zapolnjujejo podatki iz projekta ABCD – največje longitudinalne študije razvoja možganov na svetu, kjer na tisoče otrok opravi ponavljajoče se MRI, kognitivne in vedenjske teste. Na takšnem nizu je mogoče ločiti učinke PTE in PAE, pogledati regionalne trajektorije debeline/površine skorje v ključnem starostnem oknu 9–12 let in jih povezati z zunanjimi manifestacijami – impulzivnostjo, vedenjskimi simptomi, kakovostjo spanja. Praktična motivacija je očitna: če se sledi intrauterinega tobaka kažejo kot pospešitev kortikalnih sprememb, zlasti v frontalnih predelih, je to argument v prid strogim programom opuščanja kajenja pri načrtovanju in med nosečnostjo, pa tudi razlog za namensko spremljanje spanja in vedenja otrok s potrjeno PTE. Teoretično so takšne ugotovitve skladne z idejo o "pospešenem biološkem/epigenetskem staranju" z izpostavljenostjo tobaku in z učinki toksikantov tobaka na mikroglijo in sinaptično obrezovanje – hipoteze, ki zahtevajo nadaljnje testiranje v dolgoročnem spremljanju.

Kdo in kako je bil preučen

• Kohorta: 5417 udeležencev ABCD (21 centrov v ZDA). Povprečna starost ob izhodišču je bila 9,9 let; povprečna starost ob spremljanju je bila 11,9 let. Med obiski sta bili približno 2 leti.
• Izpostavljenost: Prenatalna izpostavljenost alkoholu (PAE) in izpostavljenost tobaku (PTE), ocenjena z anketami skrbnikov – pred in po prepoznavanju nosečnosti.
• Izidi: debelina in površina skorje v 68 delnih conah, vedenjske lestvice (CBCL, BIS/BAS, UPPS), lestvica motenj spanja. Analiza - s korekcijo za večkratne primerjave (FDR).

Najprej razvojna norma. V povprečju imajo vsi otroci s starostjo tanjše možganske skorje, površina v različnih conah pa se lahko poveča ali zmanjša – to so naravne poti zorenja v adolescenci. Glede na to so raziskovalci preučevali, ali so se te poti spremenile pri otrocih s PAE/PTE v primerjavi z njihovimi "neprizadetimi" vrstniki.

Ključni rezultati

• Alkohol: pri 9–12 letih niso bile ugotovljene pomembne povezave niti z debelino/površino skorje niti z njihovo spremembo skozi čas.
• Tobak:
  • že »na rezu« - skorja je tanjša v paramedianih področjih (dvostranski parahipokampalni korteks, levi lateralni orbitofrontalni korteks; delni r≈0,04, P <0,001, korekcija FDR);
  • sčasoma - hitrejše tanjšanje v 11 frontalnih in 2 temporalnih regijah (vključno z bilateralno rostralno srednjo frontalno, superiorno frontalno, medialno orbitofrontalno, rostralno anteriorno cingularno; desno pars orbitalis in pars triangularis itd.; |r| ≈ 0,04, P < 0,001).
• Vedenje: hitrejše kot je redčenje, višji so rezultati za eksternalizirane vedenjske težave, impulzivnost (negativna nujnost), iskanje zabave in motnje spanja – povezave so šibke, vendar ponovljive (običajno |r| ≈0,03–0,05) in predvsem pri otrocih s PTE.

Avtorji te povezave interpretirajo previdno: morda ne gre le za »hitrejše« redčenje, temveč za zgodnejši začetek istih procesov – običajno se »krivulja premakne v levo«. To podpira literatura o pospešenem epigenetskem staranju pri ljudeh s prenatalno/trenutno izpostavljenostjo tobaku ter povezava med metilacijo DNK in debelino skorje ter sinaptičnim »obrezovanjem«. To je še vedno hipoteza, vendar pojasnjuje, zakaj tobak v zgodnji adolescenci daje širši in bolj vztrajen signal kot alkohol.

Kaj je pomembno za prakso in politiko

• Med nosečnostjo ni varne ravni izpostavljenosti tobaku. Rezultati podpirajo agresivne programe opuščanja kajenja med načrtovanjem in v zgodnji nosečnosti – učinek PTE je v tej starosti širši in stabilnejši kot PAE.
• Spremljanje razvoja: Pri otrocih s potrjeno PTE je treba natančneje spremljati vedenje in spanje – prav tukaj se opazijo povezave s hitrejšim redčenjem skorje.
• Komunikacija s starši. Pomembno je pojasniti, da "tanka skorja" ni diagnoza, temveč biomarker poti, in da je treba delati ne s številko MRI, temveč s specifičnimi težavami (spanje, impulzivnost, zunanji simptomi).

Nekaj metodoloških podrobnosti – zakaj je tem podatkom mogoče zaupati

• Longitudinalna zasnova (dve MRI točki z razmikom ~2 let) namesto enega "reza" zmanjšuje tveganje zamenjave starostnih razlik z resnično dinamiko.
• Velik vzorec in stroga statistika: 5417 otrok, analiza 68 regij za vsako hemisfero, FDR kontrola.
• Naknadna preverjanja: pri delitvi na »še naprej kadila po tem, ko je izvedela za nosečnost«/»ne« so učinki šibkejši – verjetno nekatere matere podcenjujejo njihovo uporabo ali pa so pomembne razlike v času izpostavljenosti. To pa ne izniči glavnega sklepa.

Omejitve

• Samoocena izpostavljenosti. Ker biomarkerjev (npr. kotinina) ni, lahko pride do napak pri oceni PTE/PAE. Avtorji to izrecno priznavajo in predlagajo, da se to popravi v prihodnjih valovih ABCD.
• Okno opazovanja: Študija zajema zgodnjo adolescenco; učinki alkohola se lahko pojavijo prej/kasneje, subkortični učinki pa tukaj niso bili analizirani.
• Povezava ≠ vzročnost. To so skrbno nadzorovane povezave, ne poskusi; potrebna je potrditev mehanizmov (vključno z epigenetskimi).

Kam bo šla znanost naprej?

• Dodajte biomarkerje izpostavljenosti (kotinin) in razširite obdobje opazovanja v pozno adolescenco.
• Povežite anatomijo s funkcijo: kognitivni testi, vedenjske naloge, nočna polisomnografija – za razumevanje, katere funkcije so bolj »občutljive« na pospešeno redčenje.
• Preizkusiti epigenetski most (metilacija DNK ↔ stopnja kortikalnih sprememb) na ravni individualnih podatkov.

Zaključek

Sledi intrauterinega tobaka v možganih so vidne leta kasneje – kot pospešek/zgodnji začetek normalnega adolescentnega tanjšanja možganske skorje, zlasti v čelnih predelih; prav ta pot je povezana s pogostejšimi vedenjskimi težavami in težavami s spanjem. Pri alkoholu pri 9–12 letih tak signal ni viden.

Vir: Marshall AT et al. Prenatalna izpostavljenost tobaku in alkoholu ter spremembe skorje med mladimi. JAMA Network Open, 2025;8(6):e2516729. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.16729