Kako se telo nauči obiti močna zdravila proti raku

Obstajajo zdravila (na primer alovudin), ki se med kopiranjem vgradijo v DNK in ga ustavijo: veriga se prekine, celica se ne more normalno deliti – to je koristno proti virusom in raku. Vendar pa nekaterim celicam uspe preživeti. Nov članek, objavljen v reviji Nucleic Acids Research, pojasnjuje, kako: encim FEN1 pomaga "razčistiti ruševine", protein 53BP1 pa, nasprotno, včasih vse blokira s trakom in ovira popravilo. Ravnotežje med njima odloča o tem, ali se bo celica zlomila ali se bo izvila.

Ozadje

Kakšna zdravila in zakaj so potrebna? Obstajajo zdravila, ki se vgradijo v DNK med njenim kopiranjem in postavijo "zamašek" - veriga se prekine, celica se ne more deliti. To je uporabno proti virusom in nekaterim tumorjem. Primer je alovudin.

Kje je problem? Dve težavi hkrati:

1. nekatere normalne celice trpijo - stranski učinki;
2. Nekatere rakave celice se naučijo preživeti takšna zdravila – njihova učinkovitost pade. Zakaj se to zgodi, ni povsem jasno.

Kako se DNK kopira na splošno. Predstavljajte si, da polagate cesto: en tok gre v neprekinjenem pasu (vodilna nit), drugi pa v kratkih kosih (zaostajajoča nit). Te koščke – "Okazakijeve fragmente" – je treba skrbno odrezati in zlepiti skupaj. To stori encim FEN1 – nekakšen "obrezovalnik robov" – brez njega so šivi krivi in se lomijo.

Kdo sproži alarm. Protein 53BP1 je "nujna služba" DNK: takoj ko je nekje poškodba, steče tja, namesti opozorilne "trakove" in vklopi signale za popravilo. V zmernih količinah je to dobro, če pa je "trakov" preveč, se delo ustavi - ceste ni mogoče dokončati.

Kaj je bilo pred to študijo nejasno

• Zakaj je zaostala veriga (s svojo delno sestavljeno strukturo) tako ranljiva, ko je izpostavljena zdravilom, ki "sprebijajo nosečnost"?
• Ali lahko FEN1 pomaga celici, da se "očisti" in nadaljuje, tudi če je takšno zdravilo vključeno v verigo?
• In ali presežek 53BP1 ne moti tega procesa in ne spremeni običajne varnostne ukrepe na obodu v prometni zastoj?

Zakaj so se avtorji lotili dela?

Preizkusite preprosto idejo: ravnovesje FEN1 ↔ 53BP1 odloča o tem, ali bo celica preživela udarec v svojo DNK. Če FEN1 uspe obrezati in zlepiti fragmente in 53BP1 ni zadovoljen z "blokado ceste", celica nadaljuje s kopiranjem in preživi; če ne, se škoda poveča in celica umre.

Zakaj je to pomembno?

Ko razumemo, kdo in kako rešuje celico pred "fragmentarnimi" zdravili, je mogoče:

• izberite kombinacije (okrepite učinek tam, kjer je tumor preveč "pametno popravljen");
• iskanje biomarkerjev (napovedovanje odziva in stranskih učinkov na podlagi ravni FEN1/vedenja 53BP1);
• narediti terapijo natančnejšo in varnejšo.

Preprosta metafora

Predstavljajte si kopiranje DNK kot tlakovec, ki postavlja novo cesto.

• Alovudin je kot opeka na asfaltnem traku: valjar se pelje po njem in ne more naprej, površina se razbije.
• FEN1 je ekipa čistilcev: odrežejo odvečne "zavihke" in pripravijo robove, da lahko cestni delavci končno enakomerno položijo asfalt.
• 53BP1 - Nujna služba z zaščitnim trakom: opazi težavo in namesti trak, da se je "nihče ne dotakne". Včasih je to koristno, če pa je traku preveč, se popravilo popolnoma ustavi.

Kaj so znanstveniki pokazali

• Ko je bil FEN1 izklopljen, so celice postale preobčutljive na alovudin: veliko poškodb DNK, kopiranje se je upočasnilo, preživetje se je zmanjšalo. Brez "čistilne ekipe" ostankov ni mogoče odstraniti.
• Če se iz istih celic odstrani tudi 53BP1, se stanje delno normalizira: "trak" se odstrani, serviserji lahko spet delajo in celica zdravilo bolje prenaša.
• Glavna težava se pojavlja na območjih, kjer se DNK kopira v kosih (tako imenovani "Okazakijevi fragmenti"). Tam je še posebej pomembno hitro obrezovanje in "lepljenje" - delo FEN1. In 53BP1, če ga je preveč, ovira ta proces.

Prevajanje iz biologije v vsakdanje življenje: FEN1 pomaga pri "čiščenju" in nadaljnjem popravljanju platna, tudi če naletimo na "opeko" (alovudin). 53BP1 v razumnih mejah - zaščita oboda, v presežku pa se spremeni v prometni zastoj.

Zakaj morajo zdravniki in farmakologi to vedeti?

• Kombinacije zdravil. Če se je tumor naučil prenašati "fragmentarna" zdravila, lahko to stori na račun FEN1. Potem je smiseln dvojni udarec: fragmentirati DNK + motiti čiščenje (targetirati FEN1). To je še vedno ideja za raziskave, vendar že z jasnim mehanizmom.
• Komu bo koristilo in komu ne. Ravni FEN1 in vedenje 53BP1 lahko štejemo za biomarkerje: so boljši napovedovalci odziva in stranskih učinkov.
• Varnost: Razumevanje poti FEN1 ↔ 53BP1 bi teoretično lahko zmanjšalo toksičnost za zdrave celice s prilagoditvijo odmerkov in shem.

Pomembno je, da ne precenjujemo

To so bili celični modeli, ne klinična preskušanja. Razumemo mehanizem, vendar še ne vemo, kako najbolje in varno poseči pri bolnikih. Potrebne so študije na človeškem tkivu in z drugimi zdravili iz istega razreda.

Zaključek

Zdravila, ki razgrajujejo DNK, so močno orodje. Vendar je izid odločen s čiščenjem po nesreči. Če se "čistilo" FEN1 spopade in "zasilni trak" 53BP1 ne zaduši popravila, bo celica preživela udarec. Če ne, se bo zlomila. Ko znanstveniki razumejo ta dialog med obema proteinoma, dobijo nove ideje o tem, kako okrepiti učinek proti raku in hkrati zmanjšati škodo.