Protitumorsko cepivo proti "razgradnji" KRAS: prvi spodbudni rezultati pri raku trebušne slinavke in debelega črevesa

Končni rezultati 1. faze preskušanja AMPLIFY-201 so bili objavljeni v reviji Nature Medicine: "standardno" amfifilno cepivo ELI-002 2P, ki cilja na mutacije KRAS (G12D in G12R) in je bilo preko albuminskega transporta dostavljeno neposredno v bezgavke, je pri bolnikih z rakom trebušne slinavke in kolorektalnim rakom z minimalno preostalo boleznijo po lokalnem zdravljenju povzročilo močan in dolgotrajen odziv celic T. Moč imunskega odziva je bila povezana s kliničnimi izidi: pri bolnikih z "visokim" odzivom celic T mediana preživetja brez radiološkega ponovitve in celokupnega preživetja nista bila dosežena, pri "nizkih" pa je bila 3,02 meseca oziroma 15,98 meseca. Novi varnostni signali niso bili ugotovljeni.

Ozadje

• Velika neizpolnjena potreba. Po »radikalnem« zdravljenju se rak trebušne slinavke (PDAC) zelo pogosto ponovi: v nekaterih serijah se pri ≈60–80 % bolnikov ponovi bolezen v prvih 1–2 letih. V mnogih primerih je mogoče ponovitev odkriti s ctDNA-MRD prej kot s slikovnim slikanjem – pozitiven status ctDNA dosledno napoveduje hiter ponovitev bolezni in slabše preživetje.
• Zakaj KRAS? Mutacije gonilnika KRAS so prisotne pri >85–90 % PDAC in približno ~50 % kolorektalnega raka; pri podtipih PDAC sta najpogostejša G12D (~40–45 %) in G12R (~10–17 %). To pomeni, da ciljanje imunskega odziva na te »javne« neoantigene potencialno pokriva velik delež bolnikov.
• Kakšna je razlika med cepivom in »tabletami KRAS«? Zaviralci KRAS G12C delujejo le pri redkem deležu PDAC (~1–2 %), za G12D/G12R pa so kemični zaviralci še v zgodnjih preskušanjih (npr. MRTX1133). Zato se zdi strategija cepljenja – spodbujanje celic T k prepoznavanju najpogostejših variant KRAS – praktična pri PDAC/CRC.
• Okno uporabe je »minimalna preostala bolezen «. Logika je, da ko tumor ni več viden, vendar ctDNA/biomarkerji kažejo na sledi bolezni, imunski sistem lažje »dobi« mikroskopske lezije. Zato je študija AMPLIFY-201 vključevala bolnike z MRD+ po lokalnem zdravljenju.
• Dostava v bezgavke s pomočjo »dvigovanja albumina«. V ELI-002 so peptidni antigeni KRAS (G12D/R) in adjuvant CpG-7909 amfifilni: lipidni »repi« se oprimejo albumina in »dostavijo« kompleks v bezgavke, kjer se tvori močnejši T-odziv kot pri običajnih peptidnih cepivih. Ta platforma (»albuminsko štopanje«) je bila potrjena predklinično in v zgodnjih fazah.
• Zakaj »gotovo« in ne personalizirano. Personalizirana cepiva mRNA za PDAC so že pokazala imunogenost, vendar zahtevajo individualno proizvodnjo za vsakega pacienta in čas. ELI-002 uporablja že pripravljene »javne« epitope KRAS, zato je potencialno lažje in hitrejše povečanje obsega uporabe – pomembna prednost za adjuvantno zdravljenje.
• Kje je klinika zdaj? Študija AMPLIFY-201 (ELI-002 2P) faze 1 v Nature Medicine je pokazala visok T-odziv in njegovo povezavo z izidi pri bolnikih s PDAC/CRC po lokalnem zdravljenju. Študija AMPLIFY-7P faze 1/2 (razširjena različica s 7 peptidi) je v teku z randomizacijo v primerjavi z opazovanjem.

Kaj je to cepivo in kako deluje?

ELI-002 2P so amfifilni peptidni antigeni za mutant KRAS (G12D, G12R) + amfifilni adjuvant CpG-7909. Molekule imajo nase »prišite« lipidne repe, ki se vežejo na albumin in odnesejo kompleks stran od mesta injiciranja v bezgavke, kjer dendritične celice zajamejo antigen – tako se oblikuje močnejši odziv CD4⁺/CD8⁺ kot pri običajnih peptidnih cepivih. KRAS je priročna tarča: mutacije gonilnikov se pojavijo pri ≈93 % PDAC in ≈50 % CRC, prepoznajo jih številni aleli HLA in se med razvojem tumorja redko »izgubijo«.

Oblikovanje AMPLIFY-201

V študijo je bilo vključenih 25 bolnikov (20 s posttraumatskim adenokarcinomom pljuč (PDAC), 5 s kolorektalnim rakom (CRC) po radikalnem lokalnem zdravljenju, ki na slikah niso imeli znakov tumorja, vendar je ostala minimalna rezidualna bolezen (MRD⁺) - glede na ctDNA in/ali tumorske markerje (CA19-9, CEA). Cepivo je bilo uporabljeno kot monoterapija. Na dan zaključka zbiranja podatkov (24. september 2024) je bil mediana spremljanja 19,7 meseca; protokolarni obiski so bili zaključeni avgusta 2024.

Glavni rezultati

• Imunogenost. 84 % (21/25) bolnikov je razvilo odzive T-celic, specifične za mKRAS; 100 % se je odzvalo na dva največja odmerka adjuvansa. 71 % jih je povzročilo odzive CD4⁺ in CD8⁺; večina je pokazala citotoksični profil (granzim B, perforin) in spomin.
• Prag "učinkovitega" odziva. ROC analiza je ugotovila prag 9,17-kratnega povečanja T-odziva (v primerjavi z izhodiščem). Pri bolnikih nad pragom mediana radiološkega preživetja brez recidiva ni bila dosežena v primerjavi s 3,02 meseca "pod pragom" (HR 0,12; p = 0,0002); mediana celokupnega preživetja ni bila dosežena v primerjavi s 15,98 meseca (HR 0,23; p = 0,0099).
• Širjenje antigena. Širjenje antigena so opazili v 67 % primerov – pojav celic T na posameznih tumorskih antigenih, ki niso bili vključeni v cepivo. To je znak, da je primarni napad na KRAS »sprožil« širšo protitumorsko imunost.
• Varnost: Med podaljšanim nadzorom niso bili ugotovljeni novi signali toksičnosti.

Zakaj je to pomembno?

Rak trebušne slinavke in nekateri kolorektalni tumorji z mutacijami KRAS se slabo odzivajo na imunoterapijo in se pogosto ponovijo tudi po »radikalnem« zdravljenju. Tukaj je prikazana realistična strategija za vzdrževalno zdravljenje bolnikov z MRD⁺: standardizirano cepivo, ki ne zahteva dolgotrajne proizvodnje, z jasno dostavo v bezgavke in biomarkerjem koristi (amplituda T-odziva ≥9,17×). To loči ELI-002 od personaliziranih neoantigenih cepiv, ki so učinkovita, vendar jih je težko izdelati.

Česa to ne dokazuje (omejitve)

To je majhna, nerandomizirana študija faze 1; nekateri bolniki so prejeli nadaljnje zdravljenje, ko so se biomarkerji zvišali, kar je lahko vplivalo na izide. Povezava med močnim T-odzivom in klinično koristjo je prepričljiva, vendar so potrebne randomizirane študije faze 2/3, vključno s kombinacijo kemoterapije/imunoterapije in za druge variante KRAS.

Kaj sledi?

Avtorji poudarjajo potencial zgodnje intervencije v oknu MRD in testiranja kombinacij (npr. kontrolnih točk) - še posebej, ker so nekateri bolniki brez radiološkega recidiva po cepljenju prejeli nadaljnje zdravljenje. Nadaljnji klinični program je v teku (NCT04853017). Vzporedno so neodvisni strokovnjaki pozvali k skrbni interpretaciji rezultatov 1. faze in čakanju na randomizirano potrditev.

Vir: Nature Medicine, 11. avgust 2025 - Cepivo z amfifilom, specifično za mKRAS, usmerjeno v bezgavke, pri raku trebušne slinavke in kolorektalnega raka: končni rezultati 1. faze preskušanja AMPLIFY-201.