Raziskovalci so ovrgli prevladujočo teorijo o nastanku kolorektalnih tumorjev

Študija, ki so jo vodili raziskovalci na medicinski fakulteti Weill Cornell, ponuja nove dokaze, da se večina rakov debelega črevesa in danke začne z izgubo črevesnih matičnih celic, preden se pojavijo genetske spremembe, ki povzročajo raka. Ugotovitve, objavljene 29. maja v reviji Developmental Cell, izpodbijajo obstoječo teorijo o tem, kako se rak debelega črevesa in danke začne, in ponujajo nove načine za diagnosticiranje bolezni, preden se pojavi.

»Rak debelega črevesa in danke je zelo, zelo heterogen, zaradi česar je bilo dolga leta težko razvrstiti te tumorje za zdravljenje,« je dejal višji avtor študije dr. Jorge Moscat, profesor onkologije v patologiji Homer T. Hurst III in podpredsednik za celično in tumorsko biologijo na Oddelku za patologijo in laboratorijsko medicino na Medicinski fakulteti Weill Cornell. Ta heterogenost, različne značilnosti tumorskih celic od enega bolnika do drugega in znotraj istega tumorja, otežujejo zdravljenje.

Kolorektalni tumorji lahko nastanejo iz dveh vrst predrakavih polipov: konvencionalnih adenomov in nazobčanih adenomov. Za konvencionalne adenome so nekoč mislili, da se razvijejo iz mutacij v normalnih matičnih celicah, ki se nahajajo na dnu kript, jamicam podobnih struktur v sluznici črevesja. Nazobčani adenomi pa so povezani z drugačno vrsto matičnih celic s fetalnimi značilnostmi, ki se skrivnostno pojavljajo na vrhu kript. Znanstveniki so te domnevno različne procese tumorogeneze opisali kot »od spodaj navzgor« in »od zgoraj navzdol«.

»Želeli smo natančno ugotoviti, kako se ti dve poti začneta in napredujeta, da bi bolje razumeli njuno heterogenost, ko rak napreduje,« je dejala soavtorica študije dr. Maria Diaz-Meco, profesorica onkologije v patologiji na oddelku za patologijo in laboratorijsko medicino na medicinski fakulteti Weill Cornell in članica centra za raka Meyer na medicinski fakulteti Weill Cornell. To je še posebej pomembno za nazobčane tumorje, ki jih zdravniki včasih spregledajo zaradi njihove prvotno ploščate oblike in ki lahko kasneje postanejo agresivni raki.

Soavtorja študije sta dr. Hiroto Kinoshita in dr. Anjo Martinez-Ordonez, podoktorska sodelavca na Oddelku za patologijo in laboratorijsko medicino na Medicinski fakulteti Weill Cornell.

Odkrivanje vzrokov kolorektalnega raka

Raziskovalci so že prej ugotovili, da imajo številni kolorektalni tumorji pri ljudeh obeh vrst nenormalno nizke ravni beljakovin, imenovanih atipična proteinska kinaza C (aPKC). Nova študija je preučila, kaj se zgodi, ko so geni aPKC inaktivirani v živalskih modelih in gojenih črevesnih organoidih.

»K temu projektu smo pristopili s teorijami od spodaj navzgor in od zgoraj navzdol, vendar smo bili presenečeni, ko smo ugotovili, da sta obe vrsti tumorjev pokazali izgubo črevesnih matičnih celic po inaktivaciji genov aPKC,« je dejal dr. Moscat, ki je tudi član Centra za raka Sandra in Edward Meyer na medicinski fakulteti Weill Cornell.

Značilne apikalne matične celice v nazobčanih adenomih nastanejo šele potem, ko normalne matične celice na dnu kript odmrejo, kar povzroči nered v celotni strukturi kripte. »Torej normalni raki rastejo od spodaj navzgor, nazobčani raki pa prav tako rastejo od spodaj navzgor,« je dejal dr. Moscat.

Ugotovitve kažejo na nov enoten model za nastanek kolorektalnega raka, kjer poškodba črevesnih kript povzroči zmanjšanje izražanja beljakovine aPKC, kar vodi do izgube normalnih matičnih celic na dnu kripte. Brez teh matičnih celic se kripte ne morejo regenerirati. Da bi struktura preživela, lahko bodisi ustvari nadomestno populacijo regenerativnih matičnih celic na dnu bodisi več fetalnim podobnih matičnih celic na konici. Te nadomestne celice lahko nato privedejo do raka.

"Če bomo bolje razumeli, kako se uravnava izražanje beljakovin aPKC, bomo morda lahko nadzorovali in preprečevali razvoj tumorjev ter bolje razumeli napredovanje tumorjev," je dejala dr. Maria Diaz-Meco.

Ekipa zdaj preučuje vzorce izražanja aPKC v človeških tumorjih v različnih fazah z upanjem, da bo razvila molekularne teste, ki bi jih lahko uporabili za zgodnje odkrivanje tumorjev, kategorizacijo tumorjev pri bolnikih in razvoj boljših zdravljenj.