Raziskovalci so ovrgli prevladujočo teorijo o nastanku tumorjev debelega črevesa

Študija, ki so jo vodili raziskovalci na Weill Cornell Medical College, ponuja nove dokaze, da se večina raka debelega črevesa in danke začne z izgubo črevesnih matičnih celic, preden pride do genetskih sprememb, ki povzročajo raka. Ugotovitve, objavljene 29. Maja v reviji Developmental Cell, izpodbijajo obstoječe teorije o nastanku kolorektalnega raka in predlagajo nove načine za diagnosticiranje bolezni, preden se pojavi.

»Rak debelega črevesa in danke je zelo, zelo heterogen, kar je dolga leta oteževalo razvrščanje teh tumorjev v ciljno terapijo,« je povedal višji avtor študije dr. Jorge Moscat, profesor onkologije v patologiji Homer T. Hurst III in podpredsednik za celično in onkopatobiologijo na Oddelku za patologijo in laboratorijsko medicino na Weill Cornell Medical College. Zaradi te heterogenosti, različnih značilnosti tumorskih celic med bolniki in tudi znotraj istega tumorja, je zdravljenje še posebej zahtevno.

Tumorji debelega črevesa in danke lahko nastanejo zaradi dveh vrst predrakavih polipov: običajnih adenomov in nazobčanih adenomov. Prej je veljalo, da se običajni adenomi razvijejo iz mutacij v normalnih izvornih celicah, ki se nahajajo na dnu kript, jamičastih struktur v črevesni sluznici. Po drugi strani pa so nazobčani adenomi povezani z drugo vrsto izvornih celic s fetalnimi značilnostmi, ki se skrivnostno pojavljajo na konicah kript. Znanstveniki so te domnevno različne procese nastanka tumorjev opisali kot »od spodaj navzgor« in »od zgoraj navzdol«.

"Želeli smo natančno določiti, kako se ti dve poti začneta in napredujeta, da bi bolje razumeli njuno heterogenost, ko rak napreduje," je povedala sovoditeljica študije dr. Maria Diaz-Meco, profesorica onkologije v patologiji Homer T. Hurst na oddelku za patologijo in laboratorijsko medicino na Weill Cornell Medical College in član Meyerjevega centra za raka na Weill Cornell Medical College. To je še posebej pomembno pri nazobčanih tumorjih, ki jih zdravniki včasih spregledajo zaradi njihove prvotno ploščate oblike in ki lahko kasneje postanejo agresiven rak.

Soavtorja študije sta dr. Hiroto Kinoshita in dr. Anjo Martinez-Ordoñez, podoktorska sodelavca na oddelku za patologijo in laboratorijsko medicino na Weill Cornell Medical College.

Odkrivanje vzrokov raka debelega črevesa in danke

Raziskovalci so že ugotovili, da imajo številni kolorektalni tumorji pri obeh vrstah ljudi nenormalno nizke ravni beljakovin, imenovane atipična protein kinaza C (aPKC). Nova študija je proučevala, kaj se zgodi, ko so geni aPKC inaktivirani v živalskih modelih in kultiviranih črevesnih organoidih.

»K temu projektu smo pristopili s teorijami od spodaj navzgor in od zgoraj navzdol, vendar smo bili presenečeni, ko smo ugotovili, da sta obe vrsti tumorjev pokazali izgubo črevesnih izvornih celic po inaktivaciji genov aPKC,« je povedal dr. Moscat, ki je tudi član Sandra in Edward Meyer na Weill Cornell Medical College.

Značilne apikalne matične celice v nazobčanih adenomih nastanejo šele potem, ko odmrejo normalne matične celice na dnu kript, kar povzroči nered v strukturi celotne kripte. "Navadni rak se torej razvija od spodaj navzgor, nazobčani rak pa se prav tako razvija od spodaj navzgor," je dejal dr. Moscat.

Ugotovitve kažejo na nov poenoten model za nastanek raka debelega črevesa in danke, kjer poškodba črevesnih kriptov povzroči zmanjšanje izražanja proteina aPKC, kar povzroči izgubo normalnih matičnih celic na dnu kripte. Brez teh matičnih celic se kripte ne morejo obnoviti. Za preživetje lahko struktura povzroči bodisi nadomestno populacijo regenerativnih matičnih celic na dnu ali bolj fetalnim matičnim celicam na vrhu. Te nadomestne celice lahko nato povzročijo raka.

»Če bi lahko bolje razumeli, kako se uravnava ekspresija proteina aPKC, bi lahko nadzorovali in preprečili razvoj tumorja ter bolje razumeli napredovanje tumorja,« je dejala dr. Maria Diaz-Meco.

Skupina zdaj preučuje vzorce izražanja aPKC v človeških tumorjih na različnih stopnjah z upanjem, da bo razvila molekularne teste, ki jih je mogoče uporabiti za zgodnje odkrivanje tumorjev, razvrščanje tumorjev pri bolnikih in razvoj boljših zdravljenj.