RSPO2: Nov "motor" za metastatski rak prostate

Nova študija je pokazala, da se spremembe v genu RSPO2 pojavljajo pri pomembnem deležu bolnikov z metastatskim rakom prostate in so povezane z agresivnejšim potekom bolezni. RSPO2 krepi programe epitelijsko-mezenhimskega prehoda (EMT), je povezan s podtipi, neodvisnimi od "androgenov", in lahko povzroči, da se tumor upre hormonski terapiji. Študija je bila objavljena v reviji Oncotarget.

Ozadje

• Zakaj spet Wnt signalizacija. Pot Wnt/β-katenin je eden ključnih dejavnikov plastičnosti tumorja, migracije in odpornosti na zdravila. Proteini družine R-spondinov (RSPO1–4) okrepijo Wnt signal prek receptorjev LGR4/5/6 z zaviranjem E3 ligaz RNF43/ZNRF3 in s tem »ohranijo« Wnt receptorje na membrani; opisano je, da ima RSPO tako LGR-odvisne kot alternativne mehanizme ojačanja signala. Zaradi tega so RSPO obetavni onkogeni modulatorji.
• V prostati so mutacije »jedrnega Wnt« redke, kar kaže na delovanje obvodnih poti. Neposredne mutacije CTNNB1 (β-katenin) pri raku prostate so bile v preteklosti odkrite le pri ~5 % tumorjev; spremembe APC prav tako niso dominantne. Od tod tudi zanimanje za »dodatke« Wnt – kot je RSPO-LGR-RNF43/ZNRF3 – ki lahko aktivirajo pot brez klasičnih mutacij.
• Klinični kontekst: izogibanje odvisnosti od androgenov. Trenutno zdravljenje temelji na blokadi androgenih receptorjev (AR), vendar se nekateri tumorji pod pritiskom zdravljenja premaknejo v fenotipe, neodvisne od AR (vključno z dvojno negativnim rakom prostate, DNPC). Za DNPC so značilni premiki proti Wnt/β-kateninu, HGF/MET in FGF/MAPK – to je povezano z metastazami in odpornostjo.
• Zakaj je RSPO2 v središču pozornosti: Nove analize velikih kohort metastatskega raka prostate so primerjale družino RSPO. Izkazalo se je, da so spremembe RSPO2 pogostejše kot drugi RSPO in nekatera Wnt bezgavke ter so povezane z agresivnejšim potekom bolezni, zaradi česar je RSPO2 kandidat za pospešitev napredovanja bolezni. Te ugotovitve so opisane v izvirnem članku Oncotarget in ponovno objavljene v News-Medical.
• Terapevtske implikacije in omejitve področja. Zamisel o ciljanju Wnt/RSPO se zdi privlačna (npr. zaviralci PORCN, kot sta WNT974/LGK974 ali protitelesa proti Frizzled), vendar so klinična preskušanja pogosto omejena zaradi toksičnosti (vključno z dogodki na kosteh) in ozkih terapevtskih oken – to nas sili k iskanju bolj "točkovnih" vozlišč, kot je RSPO2.
• Temeljna osnova za načrtovanje zdravil. Nedavno strukturno delo na LGR4–RSPO2–ZNRF3 kaže, kako kompleksi prerazporedijo konformacije in sprostijo Wnt signalizacijo, kar zagotavlja molekularne namige za načrtovanje protiteles/inhibitorjev proti modulu RSPO.

Kaj so storili?

Znanstveniki so analizirali velike genomske kohorte primarnega in metastatskega raka prostate (vključno s SU2C-2019) in primerjali štiri člane družine R-spondinov (RSPO1/2/3/4) s ključnimi komponentami poti Wnt/β-katenin (APC, CTNNB1). Nato so v laboratorijskih modelih preizkusili učinek RSPO2: izražanje signalnih poti, proliferacijo, gene markerjev EMT ter strukturne razlike proteina RSPO2 od drugih R-spondinov.

Ključni rezultati

• RSPO2 je najpogosteje spremenjen član družine. Pri metastatskem raku prostate je bila amplifikacija RSPO2 ugotovljena pri približno 22 % bolnikov s SU2C, kar je več kot pogostost sprememb CTNNB1 in primerljivo/več kot APC. Skupno je RSPO2 v 16 naborih podatkov najpogosteje spremenjen član družine.
• Slabše preživetje in "maligne" značilnosti. Nosilci amplifikacije RSPO2 so imeli neugodnejše parametre (preživetje brez bolezni/napredovanja), višji TMB in anevploidijo; amplifikacije RSPO2 so bile pogostejše pri metastazah kot pri primarnih tumorjih.
• Sproženje »migracijskega načina«. V celičnih modelih je prekomerna ekspresija RSPO2 okrepila pot EMT in transkripcijske faktorje ZEB1/ZEB2/TWIST1; ta učinek ni bil opažen pri prekomerni ekspresiji CTNNB1 pod enakimi pogoji.
• Premik od odvisnosti od AR. Glede na transkriptomske podatke je bil RSPO2 negativno povezan z aktivnostjo androgenih receptorjev (AR) in markerji podtipov AR ter obratno pozitivno povezan s signalizacijo in dejavniki, značilnimi za »dvojno negativni« podtip (DNPC), ki ni odvisen od AR in je pogosto povezan z odpornostjo na zdravljenje.

Zakaj je to pomembno?

Zdravljenje metastatskega raka prostate že desetletja temelji na blokadi androgenih receptorjev. Vendar pa nekateri tumorji razvijejo vedenje, neodvisno od AR (vključno z DNPC), kjer alternativne poti (FGF/MAPK, Wnt itd.) prevzamejo vodilno vlogo – to so primeri, ki se slabše odzivajo na standardne antiandrogene. Novo delo dodaja RSPO2 na seznam potencialnih gonilnih sil tega premika in pojasnjuje, zakaj bolezen pri nekaterih bolnikih postane bolj migracijska in odporna na zdravljenje.

Malo konteksta: kaj je RSPO

R-spondinski proteini (RSPO1–4) so izločeni modulatorji Wnt poti: prek receptorjev LGR4/5/6 in ligaz ZNRF3/RNF43 povečajo razpoložljivost Wnt receptorjev na membrani in s tem okrepijo signalizacijo β-katenina. RSPO2/RSPO3 veljata za najbolj aktivna in lahko delujeta tudi zunaj klasičnega mehanizma, odvisnega od LGR. V onkologiji so bile prerazporeditve in prekomerno izražanje RSPO opisane pri več vrstah tumorjev.

Kaj lahko to da pacientom?

• Nova tarča. RSPO2 je izločena beljakovina; avtorji izrecno navajajo, da so blokirajoča protitelesa ali podobna zdravila potencialno uporabna za zatiranje tumorjev, odvisnih od RSPO2, in lahko dopolnjujejo/nadomeščajo pristope ciljanja na Wnt, ki so še vedno omejeni.
• Stratifikacijski biomarker. Amplifikacija/preobremenitev RSPO2 lahko pomaga prepoznati bolnike s tveganjem za potek zdravljenja, neodvisen od AR, pri katerih je treba prej razmisliti o alternativnih kombinacijah in natančnejšem spremljanju. To zahteva klinično potrditev.

Omejitve

To je večinoma analiza asociacij v velikih kohortah in poskusi in vitro. Delo je treba še klinično preizkusiti: v kolikšni meri supresija RSPO2 dejansko izboljša preživetje in kako varno ciljati na to bezgavko pri ljudeh.

Viri: primarni članek Oncotargeta (objavljen 25. julija 2025) in novica (11. avgusta 2025); pregled vloge RSPO v onkologiji; gradiva o podtipu AR-neodvisnega/DNPC raka prostate. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28758