Semaglutid zmanjšuje srčno tveganje pri osebah s prekomerno telesno težo in debelih osebah brez sladkorne bolezni

Nedavno je bila v reviji Diabetes Care objavljena študija, v kateri je skupina raziskovalcev v vnaprej določeni analizi z naslovom Učinki semaglutida na kardiovaskularne izide pri ljudeh s prekomerno telesno težo ali debelostjo (SELECT) ocenila kardiovaskularne učinke semaglutida glede na izhodiščne ravni glikiranega hemoglobina (HbA1c) in spremembe ravni HbA1c.

Med prehodom iz normoglikemije v sladkorno bolezen opazimo povečano stopnjo srčno-žilnih dogodkov, pri čemer sta visoka raven glukoze na tešče in disglikemija neodvisna napovedovalca neželenih izidov. Visoke ravni glukoze prispevajo k razvoju koronarne arterijske bolezni, periferne arterijske bolezni, kapi in srčnega popuščanja. Znižanje ravni glukoze znotraj ciljnega območja je pomembno za zmanjšanje tveganja za srčno-žilne bolezni. Čeprav spremembe življenjskega sloga, metformin in tiazolidindioni izboljšajo dejavnike tveganja, niso zmanjšali stopnje srčno-žilnih dogodkov pri prediabetesu. Agonisti receptorjev glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1) in zaviralci natrijevega glukoznega kotransporterja 2 (SGLT2i) so zmanjšali stopnjo srčno-žilnih dogodkov pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in srčno-žilnimi boleznimi z mehanizmi, ki vključujejo zmanjšanje vnetja in izboljšanje dejavnikov tveganja. Potrebne so nadaljnje študije za razumevanje mehanizmov in učinkovitosti pri različnih glikemičnih populacijah.

Študija SELECT je bila multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana ocena učinkov tedenskega odmerka 2,4 mg semaglutida v primerjavi s placebom na srčno-žilne dogodke pri ljudeh s srčno-žilnimi boleznimi, ki so imeli prekomerno telesno težo ali so bili debeli brez sladkorne bolezni. Študijo so odobrili regulativni in etični organi. Udeleženci so morali biti stari vsaj 45 let, imeti indeks telesne mase (ITM) 27 kg/m² ali več in imeti potrjeno srčno-žilno bolezen. Bolniki s predhodno sladkorno boleznijo, visokim HbA1c, nedavno uporabo antidiabetičnih zdravil, hudim srčnim popuščanjem, odpovedjo ledvic, nedavnimi srčno-žilnimi dogodki ali načrtovano revaskularizacijo so bili izključeni.

Udeleženci so bili naključno razporejeni v skupino, ki je prejemala semaglutid ali placebo, pri čemer se je odmerek postopno povečeval na 2,4 mg. Ravni HbA1c so bile izmerjene na začetku, v 20. tednu in nato letno, razvrščene v skladu s priporočili Ameriškega združenja za sladkorno bolezen (ADA) in Mednarodnega svetovalnega odbora za sladkorno bolezen.

V študijo je bilo vključenih 17.604 udeležencev, od katerih jih je 8.803 prejemalo semaglutid, 8.801 pa placebo. Udeleženci so bili enakomerno porazdeljeni med izhodiščnimi podskupinami HbA1c: 33,5 % jih je imelo HbA1c < 5,7 %, 34,6 % HbA1c od 5,7 % do < 6,0 % in 31,9 % HbA1c od 6,0 % do < 6,5 %. Izhodiščne značilnosti so bile v vseh terapevtskih skupinah znotraj vsake podskupine HbA1c podobne. Udeleženci z višjimi izhodiščnimi ravnmi HbA1c so bili starejši, imeli so višji ITM in obseg pasu ter so imeli večjo verjetnost za kronično srčno popuščanje, hipertenzijo in zamaščenost jeter. Prav tako so pogosteje jemali zdravila za zniževanje lipidov, diuretike in antitrombotična zdravila.

Povprečno trajanje spremljanja in izpostavljenost semaglutidu ali placebu sta bila primerljiva v vseh skupinah HbA1c. Semaglutid je zmanjšal verjetnost MACE (večjih neželenih srčno-žilnih dogodkov), brez pomembnih razlik med podskupinami HbA1c. Razmerja tveganja za MACE so bila 0,82, 0,77 in 0,81 za podskupino z najnižjo oziroma najvišjo vrednostjo HbA1c. Coxova regresija ni pokazala trenda v učinku zdravljenja glede na izhodiščno raven HbA1c. Zmanjšanje srčno-žilnih dogodkov je bilo dosledno pri vseh opazovanih dogodkih, vključno z razširjenim MACE, posameznimi komponentami MACE, koronarnimi revaskularizacijami, srčnim popuščanjem, hospitalizacijami in obiski urgentnega oddelka zaradi srčnega popuščanja.

Zmanjšanje umrljivosti zaradi vseh vzrokov je bilo pomembno v podskupini z najvišjim izhodiščnim HbA1c (6,0 % do < 6,5 %), z razmerjem tveganja 0,64. Odstotek srčno-žilnih dogodkov je bil na splošno najvišji v podskupini z najvišjim HbA1c v obeh terapevtskih skupinah. Na primer, MACE se je pojavil pri 7,7 %, 7,8 % in 8,5 % udeležencev, ki so prejemali placebo, in pri 6,4 %, 6,1 % in 7,0 % udeležencev, zdravljenih s semaglutidom, v podskupinah z najnižjim oziroma najvišjim HbA1c. Čeprav je bilo relativno zmanjšanje dogodkov dosledno, je bila absolutna razlika večja pri tistih z višjim izhodiščnim HbA1c.

Analize občutljivosti z uporabo pristopa, ki temelji na zdravljenju, so pokazale podobne, čeprav močnejše rezultate. Interakcija za umrljivost zaradi vseh vzrokov med podskupinami HbA1c v analizi, ki temelji na zdravljenju, ni bila pomembna. Med podskupinami s spremembo HbA1c ni bilo pomembne interakcije v učinku zdravljenja. Razmerja tveganja za MACE so bila v analizi znotraj študije 0,83 za izboljšan HbA1c, 0,84 za nespremenjen HbA1c in 0,55 za poslabšan HbA1c. V analizi, ki temelji na zdravljenju, so bila razmerja tveganja 0,79, 0,71 oziroma 0,27. Na splošno je 54 % udeležencev, ki so prejemali semaglutid, doživelo znižanje HbA1c za vsaj 0,3 odstotne točke, medtem ko 86 % udeležencev, ki so prejemali placebo, ni doživelo pomembne spremembe HbA1c, kar omejuje moč analize zaradi asimetrične porazdelitve in majhnega števila dogodkov v nekaterih podskupinah.

V študiji SELECT je semaglutid zmanjšal tveganje za srčno-žilne dogodke pri ljudeh s prekomerno telesno težo ali debelostjo z obstoječo srčno-žilno boleznijo, ne glede na izhodiščni HbA1c. Stopnje dogodkov so bile nižje pri normoglikemičnih udeležencih, vendar je bilo relativno zmanjšanje tveganja dosledno v vseh skupinah s HbA1c. Spremembe HbA1c se niso odrazile v zmanjšanju srčno-žilnih dogodkov. Koristi semaglutida so verjetno povezane z njegovimi pleiotropnimi učinki, kot sta izguba teže in izboljšanje dejavnikov tveganja za srčno-žilne bolezni, ki presegajo zmanjšanje glukoze. Ti rezultati kažejo, da se srčno-žilne koristi semaglutida raztezajo po celotnem glikemičnem spektru, vključno z ljudmi z normalnim HbA1c in brez pomembnih izboljšav HbA1c.