Trebušna slinavka ↔ hipokampus: najdeno je "nihalo" razpoloženja med dnevom in nočjo

Raziskovalci so opisali novo povratno zanko med trebušno slinavko in hipokampusom, ki uravnava cirkadiane variacije v vedenju, povezanem z depresijo in manijo. Pri ljudeh z bipolarno motnjo so iPSC-trebušni otočki pokazali okvaro v izločanju insulina, povezano s povečanim izražanjem gena RORβ. Umetno povečanje RORβ v mišjih β celicah je podnevi povzročilo "depresivne" odzive in ponoči "manijo podobne" odzive, in sicer prek premikov v aktivnosti insulina in hipokampalnih nevronov. Avtorji predlagajo model "trebušna slinavka↔hipokampus", v katerem metabolizem in cirkadiana ura skupaj vplivata na vedenje. Študija je objavljena v reviji Nature Neuroscience.

Ozadje

Pri bipolarni motnji (BM) so presnovne motnje zelo pogoste – inzulinska rezistenca, sladkorna bolezen, nihanja apetita in telesne teže. Hkrati je za BM značilna dnevna nihanja v spanju, energiji in razpoloženju. Povezava je opazna, vendar mehanizem, ki bi neposredno povezal presnovo in možgane »na uro«, že dolgo ni bil ugotovljen.

• Inzulin vpliva na možgane. Inzulinski receptorji se nahajajo v hipokampusu; hormon lahko spremeni nevronsko vzdražljivost in sinaptično plastičnost. Vendar pa ni bilo jasno, ali lahko ritem izločanja insulina iz same trebušne slinavke "črpa" razpoloženje vzdolž cirkadianega cikla.
• Hipokampus ni namenjen le spominu. Poleg spomina sodeluje tudi pri uravnavanju čustev in stresa. Neravnovesja v njegovi omrežni aktivnosti so bila povezana z depresivnimi in maničnimi stanji, vendar vir perifernega »presnovnega pogona« za te premike ni bil očiten.
• Ura in transkripcijski faktor RORβ. Cirkadiani geni usklajujejo ritme v tkivih. RORβ je transkripcijski faktor "ura"; njegova vloga v β-celicah trebušne slinavke in morebiten vpliv na vedenje prek insulina sta večinoma neznana.
• Glavna vrzel. Ni prikazano:
  1. da lahko okvara v β-celicah (in ne le v možganih) povzroči dnevne in nočne premike v čustvenem vedenju;
  2. da obstaja povratna zanka med trebušno slinavko in hipokampusom (trebušna slinavka → inzulin → hipokampus → odziv → posledično izločanje inzulina).

Ideja dela

• Preveriti, ali ima delež bolnikov z bipolarno motnjo celične dokaze o okvarjenem izločanju insulina (na otočkih iPSC).
• Pri miših modelirati selektivno povečanje RORβ v β celicah, da bi ugotovili, ali bi to povzročilo predvidljive dnevne premike insulina, spremenilo vzdražnost hipokampusa in povzročilo depresivne/maničnim vedenjske fenotipe.
• Preizkusiti idejo o dvosmernem vezju "trebušna slinavka ↔ hipokampus", ki bi lahko pojasnilo dnevne nihanje razpoloženja pri bipolarni motnji.

Z drugimi besedami, avtorji zapolnjujejo vrzel med kliničnimi opažanji (presnovne komorbidnosti in cirkadiane motnje pri bipolarni motnji) in specifičnim mehanizmom, s katerim lahko inzulinski ritmi iz trebušne slinavke prestrukturirajo aktivnost hipokampusa in posledično vedenje.

Kaj točno so storili?

• V celičnih modelih (iPSC otočki) bolnikov z bipolarno motnjo so ugotovili pomanjkanje insulina in njegovo povezavo s povečanim RORβ.
• Pri miših je lokalno povečanje RORβ v β celicah čez dan zmanjšalo sproščanje insulina → hiperaktivnost hipokampusa in depresivno vedenje; ta premik je imel ponoči zakasnjen učinek - inzulin se je povečal, nevroni hipokampusa so se "umirili", pojavile so se manične reakcije.
• Rezultat je dvosmerna zanka: trebušna slinavka uravnava hipokampus z inzulinom, stanje hipokampusa pa spremeni nadaljnje izločanje inzulina, kar povzroči dnevno-nočno inverzijo vedenja.

Zakaj je to pomembno?

Povezava med psihiatrijo in presnovo je že dolgo znana: inzulinska rezistenca in sladkorna bolezen sta pogostejša pri bipolarni motnji, motnje cirkadianega ritma pa so eden od "obrazov" bolezni. Novo delo nakazuje na mehanistično povezavo – hormon inzulin in uro, ki sinhronizira periferijo in možgane. To pomaga razložiti, zakaj nekateri bolniki doživljajo "valove" razpoloženja, odvisno od časa dneva.

Kako se to ujema z znano biologijo?

• Inzulin in spomin. Inzulinski receptorji so prisotni v hipokampusu; signalizacija insulina je vključena v plastičnost in kodiranje spomina. Presnovne motnje vplivajo na hipokampalne tokokroge in kognicijo.
• Cirkadiani dejavniki in razpoloženje. Številni transkripcijski faktorji »ure« so že bili povezani z dnevnimi nihanji v čustvenem stanju; dejstvo, da vezje vključuje tudi periferni hormon, še dodatno prispeva k celotni sliki.
• Vzporedne ugotovitve: Sorodni modeli so manipulirali z izločanjem insulina (npr. prek Syt7) in odkrili podobna nihanja v čustvenem vedenju med dnevom in nočjo – kar posredno podpira »presnovni vzvod« razpoloženja.

Česa to ne pomeni

• To je predklinično: celični modeli in miši. Prezgodaj je govoriti o "zdravljenju bipolarne motnje z insulinom" ali "zaviralci/agonisti RORβ" pri ljudeh. Pri bolnikih je potrebna potrditev: ali imajo podskupine bipolarne motnje stabilne motnje insulinskega ritma, ki so povezane z aktivnostjo hipokampusa in dnevnimi nihanji razpoloženja?

Možne praktične posledice (če hipoteza vzdrži preizkus)

• Časovna usklajenost terapije. Pri predpisovanju zdravil in vedenjskih intervencij upoštevajte čas dneva; kot del zdravljenja prilagodite spanje, svetlobo in prehrano.
• Presnovni presejalni testi pri bipolarni motnji: inzulinska rezistenca in moteni ritmi prehranjevanja/spanja so potencialne tarče za stabilizacijo čustvenega stanja.

Zaključek

Članek v reviji Nature Neuroscience ponuja drzno idejo: inzulin iz trebušne slinavke in nevroni v hipokampusu tvorijo povratno zanko, ki vsako uro spreminja razpoloženje. Če se to vezje potrdi pri ljudeh, bi to lahko pojasnilo nekatere presnovne komorbidnosti pri bipolarni motnji in predlagalo nova področja uporabe, od časa terapije do tarč na osi metabolizem↔možgani.