Faze in potek procesa rane

Ko govorimo o lokalnih reakcijah, se različni avtorji strinjajo, da je treba razlikovati med tremi glavnimi fazami procesa celjenja ran. Tako je Černukh AM (1979) razlikoval med fazo poškodbe, fazo vnetja in fazo okrevanja. Serov VV in Šehter AB (1981) sta proces celjenja ran razdelila na faze: travmatično vnetje, proliferacijo in regeneracijo ter nastanek brazgotine.

Z našega vidika je razdelitev teh stopenj pogojna, saj se v globinah prejšnje stopnje ustvarijo pogoji za nastanek naslednje. Poleg tega je proces celjenja kožne rane odvisen, in to precej radikalno, od številnih dejavnikov. Zlasti od narave škodljivega povzročitelja; lokacije, globine in območja poškodbe: kontaminacije z gnojno floro; prilagoditvenih sposobnosti in imunosti; starosti in sočasnih bolezni. Zato lahko potek procesa rane pri isti poškodbi pri različnih ljudeh poteka različno in na koncu privede do povsem drugačnega izida - brazgotin skupine št. 1 ali keloidnih in hipertrofičnih.

Najhujše poškodbe glede posledic so povezane z:

• z vplivom fizikalnih (toplotni, mraz, sevanje) in kemičnih (kisline, alkalije) dejavnikov na kožo;
• z drobljenjem mehkih tkiv;
• z okužbo rane;
• z kontaminacijo ran z zemljo;
• s poškodbami, povezanimi s stresom;
• z moteno nevrohumoralno in endokrino regulacijo pri bolnikih.

Takšne poškodbe praviloma povzročijo dolgotrajen proces obnavljanja tkiva in posledično keloidne ali hipertrofične brazgotine, brazgotinske deformacije in kontrakture.

Vnetje

Vnetje je stereotipna zaščitna in prilagoditvena lokalna reakcija žilnega tkiva živih sistemov na delovanje patogenih dražljajev, ki so povzročili poškodbe, nastale med evolucijo.

Kot glavne sestavine vključuje spremembe v krvnem obtoku, predvsem v mikrocirkulaciji, povečano prepustnost žil, migracijo levkocitov, eozinofilcev, makrofagov, fibroblastov na območje poškodbe in njihovo aktivno delovanje v njem, katerega cilj je odpraviti škodljivi dejavnik in obnoviti (ali nadomestiti) poškodovana tkiva. Tako je vnetje v svojem biološkem bistvu zaščitna reakcija telesa. Vnetje kože se običajno deli na imunsko in neimunsko. Poškodbe kože povzročajo razvoj neimunskega vnetja. Ker vsako poškodbo kože spremlja vnetna reakcija, lahko faze procesa rane enačimo s fazami vnetja. Glede na obliko vnetne reakcije takšno vnetje uvrščamo med alterativne, saj je značilno za akutno poškodbo kože.

Faze vnetja

Po mnenju mnogih raziskovalcev najnatančnejši odraz poteka rane in vnetne reakcije zagotavlja klasifikacija Strukova AI (1990), ki je opredelil 3 faze vnetja:

1. Faza poškodbe ali spremembe.
2. Faza eksudacije (žilna reakcija).
3. Faza okrevanja ali proliferacije

Za prvo fazo poškodbe ali spremembe je značilen destruktivni proces, ki ga spremlja smrt celic, žil in sproščanje velikega števila vnetnih mediatorjev in krvi v rano. Vnetni mediatorji so razširjena skupina biološko aktivnih snovi, ki vključujejo snovi, kot so serotonin, histamin, interlevkini, lizosomski encimi, prostaglandini, Hagemanov faktor itd. Njihovi najpomembnejši predstavniki so eikozanoidi, katerih predhodnik je arahidonska kislina - esencialna maščobna kislina, ki je del fosfolipidov celičnih sten. Poškodba povzroči uničenje celičnih membran s pojavom velike količine "surovine" za nastanek vnetnih mediatorjev. Eikozanoidi imajo izjemno visoko biološko aktivnost. Pri razvoju vnetja sodelujejo takšne vrste eikozanoidov, kot so prostaglandini tipa E, prostaciklin (prostaglandin I), tromboksani, levkotrieni. Spodbujajo žilno dilatacijo in nastanek trombov; povečajo prepustnost žilne stene, povečajo migracijo levkocitov itd.

Poškodba kapilarnega endotelija povzroči nastanek snovi, ki stimulirajo polimorfonuklearne levkocite, kar posledično poveča poškodbo žilne stene. Vse to vodi do upočasnitve pretoka krvi in nato do njegove popolne prekinitve.

Drugo fazo ali fazo eksudacije zaznamuje predvsem reakcija žilnega dna in celic, sproščanje oblikovanih elementov ter tekočega dela krvi in limfe v ekstravaskularno območje. V rani se pojavijo levkociti, eritrociti, limfociti, celični detritus ter celični in strukturni elementi vezivnega tkiva. Celični skupki predstavljajo vnetni infiltrat, ki ga sestavljajo predvsem polimorfonuklearni levkociti, limfociti, makrofagi, mastociti. V rani poteka aktivno razmnoževanje celic, ki sodelujejo v vnetnem procesu - mezenhimskih, adventicijskih, endotelijskih, limfocitov, fibroblastov itd. Rana se še naprej čisti tkivnega detritusa in bakterijske flore. Pride do nastanka novih žil, ki so osnova granulacijskega tkiva.

Podrobneje lahko to fazo razdelimo na več stopenj:

Vaskularna faza. Zanjo je značilen kratkotrajni krč (do 5 min.) in posledična razširitev kožnih kapilar, ki jo spremlja povečana prepustnost kapilar in postkapilarnih venul prizadetega območja. Staza v žilah, ki se pojavi po upočasnitvi krvnega obtoka, vodi do mejnega zastoja levkocitov, nastanka agregatov, njihove adhezije na endotelij in sproščanja levkokininov v kontaktno območje z endotelijem, kar poveča prepustnost mikrožil in ustvari pogoje za filtracijo plazemskih kemotaksinov in sproščanje krvnih celic v mesto vnetja. Nevtrofilci sami sprostijo psevdopodije (citoplazemske procese) in izstopijo iz žile, pri čemer si pomagajo z encimi (katepsin, elastaza itd.). Klinično se ta faza kaže z edemom.

Celična faza. Zanjo je značilna diapedeza, skozi razširjene medcelične reže kapilar, v rano vstopajo nevtrofilni levkociti, katerih proces kopičenja v kožni napaki se začne že 2-3 ure po poškodbi. Polimorfonuklearni levkociti imajo izjemno visok flogogeni potencial, ki se kaže v hiperprodukciji in hipersekreciji lizosomskih hidrolaz (prostaglandinov), levkotrienov, aktivnih oblik kisika, kar povzroča dodatno poškodbo endotelija in motnje mikrocirkulacije. Poleg tega so nevtrofilci vir dejavnikov, s pomočjo katerih se v vnetni proces vključijo druge celice, vključno s trombociti, mastociti, eozinofili in mononuklearnimi celicami. Imajo tudi posebne receptorje za IgG in C, zaradi katerih se v tej fazi eksudativno-destruktivnega vnetja tvorijo kooperativne povezave med polimorfonuklearnimi levkociti-efektorji in humoralnimi mediatorji ter predvsem sistemom komplementa. Do tega pride zaradi avtoaktivacije faktorja XII ali Hagemanovega faktorja (HF), ki sproži procese strjevanja krvi, fibrinolizo in aktivacijo kalikrein-kininskega sistema. Od vseh plazemskih mediatorskih sistemov, ki so vključeni v primeru poškodbe endotelija, je sistem komplementa primarnega pomena. Njegova aktivacija se pojavi, ko se C veže na IgG, nakar C postane aktivna serinska proteinaza. Vendar pa lahko komplement aktivirajo tudi plazmin, C-reaktivni protein, kristali mononatrijevega urata in nekateri bakterijski glikolipidi. Vezava in aktivacija C vodi do tvorbe C1 esteraze (C1 ₎, ki cepi drugi protein kaskade - C na C4a in C4b. Tretji protein, ki sodeluje pri aktivaciji komplementa, je C2. Tudi njega cepi aktivirani C1, ki se veže na fragment C4b. Nastali fragment C2a, ki se poveže s C4b, pridobi encimsko aktivnost (C3 konvertaza) in cepi C3 na 2 fragmenta - C3a in C3b.

C3b se veže s komponento komplementa C5 _, ki se razgradi v C5a in C5b. C5a, tako kot C3b, preide v tekočo fazo. Tako nastanejo fragmenti C5a in C3b, ki imajo kemotaktične lastnosti in postanejo plazemski mediatorji vnetja. Mastociti, ki izločajo histamin, serotonin in kemotaksin za eozinofile, so prek C5a in C3a povezani z vnetjem. C5a povzroči povečanje vaskularne prepustnosti, sproži kemotaksijo nevtrofilcev in monocitov, agregacijo nevtrofilcev in njihovo pritrditev na stene kapilar. Flogogeni, ki jih izločajo polimorfonuklearni levkociti, vključno s trombogenimi dejavniki, prispevajo k trombozi mikrožil, kar vodi do hitre nekroze perivaskularnih tkiv in nastanka reaktivnih polinuklearnih infiltratov. Produkti razpada tkiv, avto- in ksenoantigeni, pa aktivirajo polimorfonuklearne levkocite, monocite, makrofage in mastocite, kar povzroči degranulacijo nevtrofilcev, izločanje biološko aktivnih snovi s strani monocitov, makrofagov in polimorfonuklearnih levkocitov. Proteinske kinaze se kopičijo v rani, kar povzroča nadaljnjo degranulacijo mastocitov, aktivacijo komplementa, faktorja aktivacije trombocitov, interlevkinov, interferonov alfa in beta, prostaglandinov, levkotrienov. Celotna kaskada biološko aktivnih molekul aktivira fibroblaste, limfocite T in B, nevtrofilce, makrofage, kar vodi do stimulacije encimske in antibakterijske aktivnosti v rani. Nevtrofilci do neke mere spodbujajo nekrozo tkiva, hkrati pa očistijo poškodovano območje okužbe in produktov razpada avtolitičnih celic. Ko se vnetni proces podaljša, morda na ravni genetsko določene okvare, se vnetno mesto umiri, postane "kronično", nevtrofilno obdobje celične faze se podaljša in fibroplastični proces se zavre.

Prevlado nevtrofilcev v rani nadomesti prevlada makrofagov, katerih migracijo v rano izzovejo nevtrofilci.

Mononuklearni fagociti ali makrofagi zaradi svoje fagocitne funkcije zagotavljajo večinoma nespecifično zaščito telesa. Uravnavajo aktivnost limfocitov in fibroblastov. Izločajo dušikov oksid (NO), brez katerega epitelijske celice ne morejo začeti migracije, kljub prisotnosti rastnih faktorjev v mediju. Rana vsebuje veliko število rastnih faktorjev. Trombocitni rastni faktor spodbuja proliferacijo celic mezenhimskega izvora, kot so fibroblasti. Transformirajoči rastni faktor beta spodbuja kemotaksijo fibroblastov in njihovo proizvodnjo kolagena. Epidermalni rastni faktor pospešuje proliferacijo in migracijo keratinocitov, transformirajoči rastni faktor alfa vpliva na angiogenezo, rastni faktor keratinocitov spodbuja celjenje ran. Osnovni rastni faktor fibroblastov - pozitivno vpliva na rast vseh vrst celic, spodbuja proizvodnjo proteaz, kemotaksijo fibroblastov in keratinocitov ter proizvodnjo komponent zunajceličnega matriksa. Citokini, ki jih izločajo celice v rani, aktivirajo jih proteaze in druge biološko aktivne molekule, opravljajo efektorske in regulatorne funkcije. Zlasti interlevkin-1 spodbuja aktivacijo T-limfocitov, vpliva na proizvodnjo proteoglikanov in kolagena s strani fibroblastov. Aktivirani T-limfocit proizvaja in izloča interlevkin-2, kar stimulira T-limfocit. T-limfocit nato proizvaja interferon-alfa, ki aktivira delovanje makrofagov in proizvodnjo interlevkina-1.

Faza okrevanja ali proliferacije

Ta faza se imenuje tudi reparativna, saj se na mestu poškodbe nadaljuje celična proliferacija in izločanje kolagena, s ciljem obnoviti homeostazo in zapreti rano. Poudarek celičnega spektra se v tej fazi premakne proti proliferaciji, diferenciaciji in transformaciji fibroblastov ter proliferaciji keratinocitov. Znano je, da hitreje ko se vnetje ustavi kot odziv telesa na poškodbo integritete kože in se rana zapre z vlaknastimi in celičnimi strukturami vezivnega tkiva s poznejšo epitelizacijo, ugodnejši bo videz brazgotine. Granulacijsko tkivo, ki nastane na mestu nekdanje kožne napake in se celi s sekundarno intencijo, so zanke novo nastalih žil, obdane z glikozaminoglikani in celičnimi elementi. V procesu dokončanja vnetja in kot posledica vlaknastih transformacij se organizira v brazgotinsko tkivo.

Manjša kot je poškodba, hitreje se ustavi vnetje kot odziv telesa na poškodbo, hitreje kot pride do epitelizacije rane in ugodnejši je videz brazgotine. Pri okuženih, dolgotrajno neceljenih ranah, pa tudi ob prisotnosti predispozicijskih dejavnikov, vnetna reakcija postane kronična in ustrezno vnetje se spremeni v neustrezno. Lokalni imunski premiki v telesu takšnih bolnikov se kažejo v zmanjšanju števila mastocitov, plazemskih in limfoidnih celic v granulirajoči rani. Neustrezno vnetje se ne konča samo, ima dolgotrajen potek, zanj je značilna prekomerna tvorba vnetnih mediatorjev, hipoksija, zmanjšana fagocitna aktivnost celic, proliferacija določenih populacij fibroblastov, ki jih odlikuje visoka presnova in sinteza kolagena. Posledično se takšno vnetje konča z nastankom keloidnih ali hipertrofičnih brazgotin.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]