Materina mikrobiota programira razvoj stresnega vozlišča pri bodočih potomcih

Članek, objavljen v reviji Hormones and Behavior, kaže, da črevesna mikrobiota določa parametre za razvoj paraventrikularnega jedra hipotalamusa (PVN), ključnega središča za odziv na stres. Miši, vzrejene brez mikrobov (germ-free, GF), so imele manj celic v PVN tako v neonatalnem obdobju kot v odrasli dobi, ne da bi se spremenil volumen jedra (tj. zmanjša se gostota celic). Navzkrižno hranjenje je pokazalo, da je učinek programiran že pred rojstvom, preko materine mikrobiote.

Ozadje

Kaj je PVN in zakaj je pomembno?
Paraventrikularno jedro hipotalamusa (PVN) je »središče« stresnega sistema: njegovi nevroni CRH sprožijo os hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza (HPA) in vplivajo na vedenje, motivacijo, ravnovesje vode in soli ter presnovo energije. Zato lahko kakršne koli spremembe v celični sestavi PVN potencialno spremenijo reaktivnost na stres in homeostazo.

Mikrobiota in stresna os: klasični podatki
Tudi v »klasičnih« poskusih je bilo dokazano, da je pri miših, vzrejenih brez mikrobov (germ-free, GF), odziv na stres na osi HPA hiperreaktiven; kolonizacija s »prijaznimi« bakterijami (npr. Bifidobacterium) delno normalizira ta fenotip. To je bil prvi neposreden namig, da črevesni mikrobi »uglašujejo« stresni nevroendokrini sistem.

Materina mikrobiota in prenatalni razvoj možganov
Kasneje je bilo odkrito, da se učinek začne že pred rojstvom: izčrpavanje mikrobiote pri brejih samicah (antibiotiki/GF) moti izražanje genov aksonogeneze v zarodku in nastanek talamokortikalnih poti; verjetni mediatorji so mikrobno modulirani presnovki, ki signalizirajo razvijajočim se možganom. To je bilo dokumentirano v člankih na ravni Nature.

Nevroimunski »menjalnik«: mikroglija
Črevesni mikrobi poganjajo zorenje in delovanje mikroglije, mojstrov vrtnarjev razvijajočih se možganov, ki uravnavajo apoptozo/sinaptično obrezovanje in vnetne odzive. V odsotnosti mikrobiote je mikroglija nezrela in funkcionalno okvarjena; obnova mikrobne združbe delno reši fenotip. To zagotavlja mehanizem, s katerim lahko periferna mikrobiota preoblikuje nevronska vezja.

Zakaj se zdaj osredotočamo na PVN?
PVN je vrh hipotalamus-hipotamijskega polja (HPA) in je tudi vozlišče, občutljivo na zgodnje stresorje in prehranske signale. Pojavili so se dokazi, da aktivnost nevronov PVN^CRH ne le spodbuja odziv kortizola, temveč vpliva tudi na vedenje/motivacijo; zato imajo lahko spremembe v celični arhitekturi PVN dolgoročne posledice za odpornost na stres.

Kaj je manjkalo pred sedanjim delom
Znano je bilo, da (a) mikrobiota »vrti« os HPA in (b) materina mikrobiota programira nevrološke razvojne poti. Vendar je obstajala vrzel: ali obstaja anatomska sled tega posebej v PVN – ali se število/gostota celic spremeni in kdaj se odpre »okno občutljivosti« (pred ali po rojstvu)? Delo v Hormones and Behavior zapolnjuje to vrzel: v odsotnosti mikrobiote se pri miših zmanjša število celic PVN pri novorojenčkih in odraslih, ne da bi se spremenil volumen jedra, navzkrižno hranjenje pa kaže, da se programiranje začne prenatalno.

Posledice in naslednja milja
Če materina mikrobiota določa gostoto celic PVN v maternici, potem lahko modifikatorji mikrobiote (materina prehrana, antibiotiki, okužbe, probiotiki/postbiotiki) vplivajo na »uglaševanje« stresne osi pri potomcih. Nadaljnje delo bo zahtevalo: profile PVN posameznih celic (kateri nevroni – CRH/AVP/OT – so prizadeti), teste delovanja HPA in vedenjskih fenotipov pri odraslih ter testiranje vloge specifičnih metabolitov (npr. kratkoverižnih maščobnih kislin) kot signalnih molekul med črevesjem in razvijajočimi se možgani.

Kako je bilo to preizkušeno?

Avtorji so primerjali potomce normalnih (koloniziranih) miši (CC) in sterilnih (GF) miši ter uporabili tudi navzkrižno hranjenje takoj po rojstvu:

• CC → CC (nadzor),
• GF → GF (sterilne matere in sterilni mladiči),
• GF → CC (sterilni mladiči, presajeni normalnim materam).

Sedmi dan življenja so imele miši GF → GF in GF → CC manjše število celic v PVN kot miši CC → CC, pri čemer je volumen PVN ostal enak – od tod tudi zmanjšanje gostote celic. Drugi poskus pri odraslih miših GF je prav tako potrdil zmanjšanje števila celic v PVN (pri čemer je volumen ostal enak). Obstajata dva zaključka: 1) povečana celična smrt pri novorojenčkih GF pusti trajen pečat; 2) ker presaditev "mikrobnim" materam na dan rojstva ni odpravila pomanjkljivosti, materina mikrobiota že v maternici določa razvojno pot. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da stanje mikrobiote in spol vplivata na celotno velikost sprednjih možganov (večji pri miših GF; večji pri samicah), brez kakršne koli interakcije dejavnikov.

Zakaj je to pomembno?

PVN je nodalna struktura, ki sproži os odziva na stres (HPA) in je vključena v regulacijo avtonomnih funkcij, ravnovesja vode in soli ter prehrane. Če materina mikrobiota pred rojstvom »spremeni« število nevronov v PVN, to doda neposredno anatomsko povezavo z rastočo verigo »mikrobiota-možgani« in pomaga razložiti, zakaj imajo zgodnji dejavniki (prehrana, antibiotiki, porod) tako pomemben vpliv na odpornost na stres in vedenje pozneje v življenju. Rezultat se logično ujema s prejšnjimi opažanji o vplivu mikrobiote na perinatalno smrt nevronov in mikroglije.

Česa to ne dokazuje (omejitve)

• To je mišji model: prenos na ljudi zahteva previdnost.
• Sprememba "števila celic" ne kaže neposredno na to, kateri nevroni so prizadeti (npr. nevroni CRH PVN) ali kako se spreminja funkcija (stresni hormoni, vedenje).
• Mehanizem ostaja odprt: ali so to mikrobni presnovki (kratkoverižne maščobne kisline itd.), imunski signali ali interakcije z glijo? Potrebni so ciljno usmerjeni poskusi. (Pregledana literatura kaže na obe poti.)

Kaj sledi?

• Transkriptomi enoceličnih PVN po manipulacijah z mikrobioto (vključno s selektivnim reševanjem presnovkov) in funkcionalnimi testi osi HPA.
• Testiranje, v kolikšni meri je »okno občutljivosti« omejeno na intrauterino obdobje in zgodnji postnatalni čas.
• Razmerje med anatomskimi spremembami in vedenjskimi fenotipi pri odraslih (reaktivnost na stres, prehrana, spanje) - in ali jih je mogoče kasneje "popraviti".

Vir: Hormones and Behavior, Epub 21. april 2025; Print junij 2025 (letnik 172, članek 105742). Avtorji: YC Milligan et al., Nevroznanstveni inštitut Državne univerze Georgia. https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2025.105742