Paracetamol med nosečnostjo in tveganje za nevrološke razvojne motnje pri otrocih

Sistematični pregled z uporabo strogega protokola Navigation Guide je bil objavljen v reviji Environmental Health (14. avgusta 2025): avtorji so ocenili povezavo med prenatalno uporabo paracetamola (acetaminofena) in nevrološkim razvojem pri otrocih. Od 46 izbranih študij jih je večina pokazala pozitivno povezavo s tveganjem za ADHD, ASD in druge NDD (nevrološke razvojne motnje); poleg tega so študije višje kakovosti pogosteje odkrile povezavo. Metaanaliza zaradi heterogenosti ni bila izvedena, vendar je splošni zaključek, da so podatki skladni s povečanim tveganjem in zahtevajo restriktiven pristop k uporabi med nosečnostjo (minimalni učinkoviti odmerek, najkrajši potek zdravljenja, iz zdravstvenih razlogov).

Ozadje

Zakaj sploh obstaja razprava o paracetamolu med nosečnostjo?
Paracetamol (acetaminofen, APAP) je najpogosteje uporabljeno zdravilo proti bolečinam in znižuje vročino pri nosečnicah; uporabljajo ga številne ženske po vsem svetu. Vendar pa so nekatere epidemiološke študije že vrsto let odkrile povezavo med prenatalno uporabo APAP in povečanim tveganjem za nevrološke razvojne motnje pri otrocih (predvsem ADHD in ASD), medtem ko druge takšne povezave niso potrdile. Torej se postavlja vprašanje med tveganji nezdravljene bolečine/vročine in hipotetičnimi tveganji zdravila, kar zahteva uravnoteženo in pregledno oceno vseh dokazov.

Kaj so pokazale ključne opazovalne študije?

• Več velikih kohortnih študij je poročalo o povezavi med uporabo APAP med nosečnostjo in povečanim tveganjem za vedenjske težave/ADHD pri otrocih (klasičen primer je JAMA Pediatrics, 2014). V zadnjem času so študije biomarkerjev povezale ravni presnovkov APAP v popkovnični krvi s tveganjem za ADHD in ASD na način, ki temelji na odmerku in odzivu. Te študije so povečale pozornost do te teme, ker so manj odvisne od pristranskosti priklica.
• Hkrati analize med sorojenci in kontrolno skupino (2024) niso odkrile povezave med prenatalno uporabo APAP in tveganjem za ADHD/AVT/intelektualno invalidnost, kar kaže na možno vlogo družinskih motenj (genetika, okolje, razlogi za jemanje zdravila). To poudarja, da so rezultati odvisni od zasnove in nadzora motečih dejavnikov.

Možni mehanizmi (zakaj je to sploh mogoče?)
APAP prosto prehaja skozi placento in krvno-možgansko pregrado; njegov metabolizem se med nosečnostjo spremeni, kar bi teoretično lahko vplivalo na ranljivost ploda. Obravnavane so poti prek endokrinih učinkov, oksidativnega stresa in učinkov na placentne trofoblaste; predklinični modeli zagotavljajo biološko verjetnost za to.

Zakaj je pomembno, kako natančno povzeti dokaze
Metodologija Navigacijskega vodnika (prenos »pravil« medicine, ki temelji na dokazih, v okoljsko/reproduktivno epidemiologijo) določa protokol predregistracije, sistematično iskanje, strogo oceno tveganja pristranskosti in ločitev znanstvenega dela od vrednot/preferenc. To zmanjšuje arbitrarnost »narativnih« pregledov in omogoča bolj ponovljivo uporabo zaključkov.

Kaj novi pregled dodaja publikaciji Environmental Health (2025)
Avtorji so izvedli sistematično iskanje (februar 2025), vključili 46 izvirnih študij in zaradi znatne heterogenosti izvedli kvalitativno sintezo brez metaanalize. Zaključek: celotna slika je skladna s povečanim tveganjem za nevrološke razvojne motnje pri otrocih s prenatalno uporabo APAP, pri čemer je pri študijah višje kakovosti večja verjetnost, da bodo odkrile povezavo. V praksi je priporočljiv previdnostni pristop: paracetamol uporabljajte le, kadar je indiciran, v najnižjem učinkovitem odmerku in najkrajšem možnem času.

Kako se to ujema s kliničnimi smernicami?
Strokovna združenja (npr. ACOG) poudarjajo pomanjkanje dokazane vzročno-posledične povezave z "preudarno" uporabo APAP in ga še vedno smatrajo za prednostni analgetik/antipiretik v nosečnosti - ob informirani izbiri in posvetovanju z zdravnikom. Danes je soglasno stališče: ne samozdravite se, vendar ne prenašajte nevarne vročine/bolečine; če je potrebno - na kratko in z minimalnim odmerkom.

Zaključek o kontekstu
Področje ostaja kontroverzno: obstajajo signali iz študij biomarkerjev in kohortnih študij v prid povezavi, obstaja pa tudi »ničelna« raven s strogim nadzorom družinskih dejavnikov. Nov sistematični pregled Navigacijskega vodnika lepo oblikuje zaključek: zdaj je potrebna previdnost, vzporedno pa so potrebne multicentrične prospektivne kohorte z natančnim merjenjem odmerka/trajanja in biomarkerjev ter zasnove, ki zmanjšujejo zmedo zaradi indikacij.

Kaj točno so storili?

Raziskovalci so izvedli iskalni in presejalni lijak (PubMed do 25.02.2025 + preverjanje v Web of Science/Google Scholar), ki je vključeval le originalne opazovalne študije pri ljudeh o izpostavljenosti "paracetamolu med nosečnostjo → nevrološki razvoj otroka". Kakovost in tveganje sistematičnih napak sta bila ocenjena v skladu z lestvico Navigation Guide/GRADE (zaslepitev, merjenje izpostavljenosti/izida, zmeda, selektivno poročanje itd.). Zaradi heterogenosti načrtov in metrik so avtorji namesto metaanalize izvedli kvalitativno sintezo.

Ključni rezultati

• V končni vzorec je bilo vključenih šestinštirideset študij; od teh jih je 27 poročalo o pomembni pozitivni povezavi (več NRR pri otrocih s prenatalno uporabo paracetamola), 9 o ničelni povezavi in 4 o negativni (zaščitni) povezavi.
• Prediktor kakovosti: Avtorji so ocenili, da je pri visokokakovostnih študijah večja verjetnost povezave kot pri študijah z večjim tveganjem za sistematične napake (npr. retrospektivne ankete po diagnozi otroka so podvržene pristranskosti priklica).
• Povzetek pregleda: podatki so skladni z asociacijo »paracetamol med nosečnostjo → ↑ tveganje za neželene učinke zdravila pri potomcih« (vključno z ADHD in ASD). Avtorji predlagajo takojšnje praktične ukrepe za obveščanje nosečnic: zdravilo uporabljajte le po indikacijah, v najmanjšem odmerku in najkrajšem možnem času.

Zakaj je to pomembno?

Paracetamol je najpogosteje uporabljen analgetik/antipiretik brez recepta med nosečnostjo (>50–60 % nosečnic poroča o njegovi uporabi). Sredi dolgotrajnega pomirjujočega jezika o »varnosti« nosečnice in zdravniki prejemajo nasprotujoče si signale. Nova ocena Navigacijskega vodnika je pregleden, strukturiran okvir za opazovalne dokaze, ki doda težo previdnostnemu načelu: previdnostnemu načelu do dokončne vzročne jasnosti.

Kontekst: Zakaj se mnenja razlikujejo

• Leta 2021 je skupina strokovnjakov pozvala k previdnostnim ukrepom glede paracetamola med nosečnostjo (minimalni odmerki/časovni okvir, kot je navedeno).
• Strokovna združenja, vključno z ACOG, so se odzvala s poudarjanjem pomanjkanja dokazane vzročno-posledične povezave s "preudarno" uporabo in niso spremenila kliničnih smernic, pri čemer so navedla tveganja alternativ (vročina, bolečina).
• Dodajamo, da so nekatere velike kohorte in analize sorodnikov prav tako dale nične rezultate, kar sproža vprašanje zmede zaradi indikacije (npr. sam razlog za sprejem - okužba/vročina). To je še en razlog, zakaj so avtorji tega pregleda zaskrbljeni glede ocenjevanja kakovosti in triangulacije različnih vrst študij.

Kaj to pomeni v praksi?

• Ne samozdravite se. Vsa zdravila med nosečnostjo - po posvetovanju.
• Če je paracetamol resnično potreben zaradi indikacij (vročina, huda bolečina), se držite načel najmanjšega učinkovitega odmerka in najkrajšega trajanja zdravljenja. To je skladno tako s stališčem "previdnosti" kot s trenutnimi priporočili.
• Pri kroničnih bolečinah/ponavljajočih se glavobolih se z ginekologom/poročnikom pogovorite o strategijah brez zdravil in alternativah.

Omejitve

To je sistematični pregled opazovalnih študij: krepi doslednost dokazov, vendar ne dokazuje vzročnosti. Avtorji so se namerno izognili metaanalizi zaradi heterogenosti izpostavljenosti/izida in razlik v nadzoru motečih dejavnikov; končni sklep temelji na kvalitativni oceni in tveganju pristranskosti. Potrebne so prospektivne kohorte z biomarkerji, boljše merjenje odmerka/trajanja in analitične zasnove, ki zmanjšujejo moteče dejavnike zaradi indikacije.

Vir: Prada D., Ritz B., Bauer AZ, Baccarelli AA et al. Vrednotenje dokazov o uporabi acetaminofena in nevroloških razvojnih motnjah z uporabo metodologije Navigation Guide, Environmental Health, 14. avgust 2025 (odprt dostop). doi.org/10.1186/s12940-025-01208-0