Zastrupitev s paracetamolom

Zastrupitev s paracetamolom lahko povzroči gastroenteritis v nekaj urah in poškodbo jeter v 1–3 dneh po zaužitju. Resnost poškodbe jeter po enkratnem akutnem prevelikem odmerku je mogoče napovedati s koncentracijo paracetamola v plazmi.

Zdravljenje z acetilcisteinom prepreči ali zmanjša hepatotoksičnost paracetamola.

[ 1 ], [ 2 ]

Patogeneza

Paracetamol vsebuje več kot 100 zdravil brez recepta, vključno z zdravili za otroke (kapsule, tablete in sirupi) ter pripravki za kašelj in prehlad. Številna zdravila na recept vsebujejo tudi paracetamol. Zaradi tega je preveliko odmerjanje paracetamola pogosto. Glavni strupeni presnovek paracetamola, N-acetil-b-benzokinonimin, nastaja v jetrnem encimskem sistemu citokroma P450; v jetrih ga razstruplja glutation. Akutno preveliko odmerjanje izčrpa zaloge glutationa v jetrih. Posledično se N-acetil-b-benzokinonimin kopiči, kar povzroča nekrozo hepatocitov, možna pa je tudi poškodba drugih organov (ledvic, trebušne slinavke). Teoretično lahko alkoholna bolezen jeter in slaba prehrana povečata tveganje za poškodbe, ker se encimski sistem hepatocitov spremeni tako, da proizvaja povečane količine N-acetil-b-benzokinonimina, in zaradi izčrpavanja (kar je značilno za alkoholike) povzroči zmanjšane zaloge glutationa. Vendar ni jasno, ali se tveganje dejansko poveča. Uživanje alkohola je lahko zaščitno, ker jetrni encimi P450 prednostno presnavljajo etanol in posledično ne morejo proizvajati strupenega N-acetil-b-benzokinonimina.

Za zastrupitev je potreben akutni prevelik odmerek, ki znaša skupno >150 mg/kg telesne teže (približno 7 g za odrasle) v 24 urah.

Kronična prekomerna uporaba ali ponavljajoča se prevelika odmerjanja v redkih primerih povzročijo poškodbe jeter. Kronična prevelika odmerjanja so običajno posledica jemanja neprimerno velike količine zdravila za lajšanje bolečin in ne namerne zastrupitve.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Simptomi zastrupitev s paracetamolom

Blaga zastrupitev je lahko asimptomatska ali pa so simptomi minimalni v 48 urah po zaužitju zdravila.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Akutno enkratno preveliko odmerjanje paracetamola

Klinični simptomi, ki prehajajo skozi 4 stopnje, vključujejo anoreksijo, bruhanje, slabost, bolečine v desnem hipohondriju. Aktivnost aspartat aminotransferaze (AST) in alanin aminotransferaze (ALT) se lahko poveča, pri hudi zastrupitvi pa tudi skupni bilirubin in INR. Povečanje aktivnosti AST > 1000 U/L je bolj verjetno kot posledica zastrupitve s paracetamolom kot pri kroničnem hepatitisu ali alkoholni bolezni jeter. Možna sta odpoved ledvic in pankreatitis, včasih brez odpovedi jeter. Po 5 dneh se okvara jeter bodisi umiri bodisi napreduje do odpovedi več organov, kar je pogosto usodno.

Preveliko odmerjanje paracetamola je treba upoštevati pri vseh bolnikih z nenamernim zaužitjem zdravila, ki bi lahko bil poskus samomora, saj je preveliko odmerjanje pogosto. Poleg tega so v zgodnjih fazah simptomi prevelikega odmerjanja minimalni, potencialno smrtno, vendar ozdravljivo, bolniki s spremenjeno zavestjo ali po samomoru pa o tem morda ne poročajo.

Verjetnost in resnost okvare jeter je mogoče napovedati s količino zaužitega zdravila oziroma natančneje z njegovo koncentracijo v krvi. Če je čas zaužitja zdravila znan, se za napoved resnosti okvare jeter lahko uporabi Ramack-Matthew nomogram. Če čas zaužitja zdravila ni znan, nomograma ni mogoče uporabiti. V primeru enkratnega akutnega prevelikega odmerka tradicionalne ali hitro delujoče oblike (absorbira se 7–8 minut hitreje) paracetamola se njegova koncentracija izmeri 4 ure po zaužitju in vrednosti se nanesejo na nomogram. Če je koncentracija 150 mcg/ml (990 mmol/l) in ni simptomov zastrupitve, je tveganje za okvaro jeter zelo majhno. Višja koncentracija kaže na možnost odpovedi jeter. V primeru prevelikega odmerka paracetamola s podaljšanim sproščanjem (ki ima 2 koncentracijska vrha z razmikom 4 ur) se njegova koncentracija izmeri 4 ure po zaužitju in ponovno 4 ure kasneje. Zdravljenje je indicirano, če eden od kazalnikov preseže parametre Rumack-Matthew črte.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Kronično preveliko odmerjanje paracetamola

Simptomi so lahko odsotni ali pa so podobni simptomom akutnega prevelikega odmerjanja. Nomogram Ramek-Matthew se ne uporablja, vendar je mogoče verjetnost klinično pomembne odpovedi jeter oceniti na podlagi aktivnosti aminotransferaze in koncentracije paracetamola v krvi. Pri normalnih vrednostih AST in ALT (<50 U/L) in koncentraciji paracetamola <10 μg/ml je okvara jeter malo verjetna. Če je aktivnost aminotransferaze v normalnih mejah, vendar je koncentracija paracetamola >10 μg/ml in obstaja možnost okvare jeter, je treba aktivnost AST in ALT ponovno izmeriti v 24 urah. Če se aktivnost encimov po ponovnem merjenju ne poveča, je tveganje za odpoved jeter majhno; pri povečani aktivnosti lahko domnevamo na okvaro jeter. Okvaro jeter je treba domnevati tudi v primeru začetno visoke aktivnosti aminotransferaze, ne glede na koncentracijo paracetamola v krvi.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Faze

Oder	Čas od sprejema	Opis
Jaz	0–24 ur	Anoreksija, slabost in bruhanje
Drugi	24–72 ur	Bolečina v desnem hipohondriju (značilna); ALT, AST, pri hudi zastrupitvi pa lahko povišani skupni bilirubin in INR
III.	72–96 ur	Bruhanje in znaki odpovedi jeter; vrh ALT, AST, skupnega bilirubina in INR; v nekaterih primerih se razvije odpoved ledvic in pankreatitis.
IV.	>5 dni	Regresija okvare jeter ali njeno napredovanje v odpoved več organov (včasih smrtno nevarno)

[ 24 ]

Zdravljenje zastrupitev s paracetamolom

Če obstaja sum na prisotnost paracetamola v prebavilih, se predpiše aktivno oglje. Protistrup za zastrupitev s paracetamolom je acetilcistein. Je predhodnik glutationa, ki zmanjšuje toksičnost paracetamola s povečanjem rezerve glutationa v jetrih in morda tudi z drugimi mehanizmi.

Pri akutni zastrupitvi se acetilcistein predpiše, če je verjetnost okvare jeter odvisna od odmerka paracetamola ali njegove koncentracije v krvni plazmi. Zdravilo je najučinkovitejše v prvih 8 urah po zastrupitvi.

Pri kronični zastrupitvi se acetilcistein predpiše prvih 24 ur, če je verjetna okvara jeter (ALT in AST nista povišana, koncentracija paracetamola je nekoliko povišana). Če se ALT in AST med ponovnim pregledom (po 24 urah) ne povišata, se dajanje acetilcisteina prekine. V primeru povišanja AST in ALT je potrebno dnevno spremljanje encimov in nadaljevanje zdravljenja z acetilcisteinom, dokler se ti parametri ne normalizirajo. Če je verjetna okvara jeter (zlasti pri visoki aktivnosti transaminaz ob sprejemu), se predpiše celoten cikel zdravljenja z acetilcisteinom.

Acetilcistein je enako učinkovit pri intravenski in peroralni uporabi. Intravensko se zdravilo daje v obliki neprekinjene infuzije. Najprej se v 15 minutah da začetni odmerek 150 mg/kg v 200 ml 5 % raztopine glukoze ali 0,9 % raztopine natrijevega klorida; nato se v 4 urah da vzdrževalni odmerek 50 mg/kg v 500 ml 5 % raztopine glukoze ali 0,9 % raztopine natrijevega klorida; nato se v 16 urah da 100 mg/kg v 1000 ml 5 % raztopine glukoze ali 0,9 % raztopine natrijevega klorida. Pri zdravljenju otrok je potrebna prilagoditev odmerka, da se zmanjša skupni volumen dane tekočine; priporočljivo je posvetovanje s centrom za zastrupitve.

Uvajalni odmerek acetilcisteina pri peroralnem jemanju je 140 mg/kg, nato pa se vsake 4 ure predpiše še 17 odmerkov po 70 mg/kg. Zaradi neprijetnega okusa se zdravilo predpiše v razredčitvi 1:4 z gazirano pijačo ali sokom, vendar lahko njegova uporaba kljub temu povzroči bruhanje. Če se pojavi bruhanje, se lahko predpišejo antiemetiki; če se bruhanje pojavi v 1 uri po zaužitju antiemetika, se ga vzame ponovno.

Zdravljenje odpovedi jeter je podporno. Bolniki s fulminantno odpovedjo jeter lahko potrebujejo presaditev jeter.

Napoved

Z ustreznim zdravljenjem je umrljivost nizka. V 24–48 urah so slabi prognostični znaki naslednji:

• pH <7,3 po ustrezni infuzijski terapiji;
• INR>3;
• kreatinin > 2,6;
• jetrna encefalopatija stopnje III (zmedenost in zaspanost, polzavestno stanje) ali stopnje IV (stupor in koma);
• hipoglikemija in trombocitopenija.

Zgornje parametre pregledamo 24 in 48 ur po zastrupitvi. Akutna zastrupitev s paracetamolom ne povzroči razvoja jetrne ciroze.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]