Znanstveniki so odkrili način, kako z zdravili proti raku obrniti spremembe možganov, ki jih povzroča Alzheimerjeva bolezen

Znanstveniki z Univerze v Kaliforniji, San Francisco in Gladstone Institutes, so odkrili zdravila proti raku, ki lahko obrnejo spremembe v možganih pri Alzheimerjevi bolezni, in potencialno upočasnijo ali celo odpravijo njene simptome.

V študiji, objavljeni v reviji Cell, so znanstveniki primerjali gensko ekspresijo Alzheimerjeve bolezni s spremembami, ki jih povzroča 1300 odobrenih zdravil, in našli kombinacijo dveh zdravil proti raku, ki bi lahko zdravili najpogostejšo obliko demence.

Študija je najprej analizirala, kako Alzheimerjeva bolezen spreminja izražanje genov v posameznih celicah človeških možganov. Raziskovalci so nato iskali obstoječa zdravila, ki jih je že odobrila Uprava za hrano in zdravila (FDA), ki povzročajo nasprotne spremembe v izražanju genov.

Iskali so posebej zdravila, ki bi lahko obrnila spremembe v izražanju genov v nevronih in drugih vrstah možganskih celic, imenovanih glija, ki so poškodovane ali spremenjene pri Alzheimerjevi bolezni.

Raziskovalci so nato analizirali milijone elektronskih zdravstvenih kartotek in pokazali, da so bolniki, ki so nekatera od teh zdravil jemali kot del zdravljenja drugih bolezni, manj verjetno zboleli za Alzheimerjevo boleznijo.

Ko so kombinacijo obeh najboljših zdravil – obe sta protirakavi – testirali na mišjem modelu Alzheimerjeve bolezni, je ta zmanjšala degeneracijo možganov pri miših in jim celo obnovila spomin.

»Alzheimerjeva bolezen vključuje kompleksne spremembe v možganih, zaradi katerih je bilo težko preučevati in zdraviti, vendar so naša računalniška orodja odprla vrata neposrednemu obravnavanju te kompleksnosti,« je dejala Marina Sirota, dr. med., vršilka dolžnosti direktorja Bacharachovega inštituta za računalniške zdravstvene vede na UCSF, profesorica pediatrije in soavtorica članka.
»Navdušeni smo, da nas je naš računalniški pristop pripeljal do potencialne kombinirane terapije za Alzheimerjevo bolezen, ki temelji na obstoječih zdravilih, ki jih je odobrila FDA.«

Veliki podatki bolnikov in celic kažejo na novo terapijo za Alzheimerjevo bolezen

Alzheimerjeva bolezen prizadene 7 milijonov ljudi v ZDA in povzroča stalno upadanje kognitivnih funkcij, učenja in spomina. Vendar so desetletja raziskav prinesla le dve zdravili, ki ju je odobrila FDA, od katerih nobeno ne more bistveno upočasniti upadanja.

»Alzheimerjeva bolezen je verjetno posledica več sprememb v številnih genih in beljakovinah, ki skupaj vplivajo na zdravje možganov,« je dejal dr. Yadong Huang, višji znanstvenik in direktor Centra za translacijske raziskave Gladstone, profesor nevrologije in patologije na UCSF ter soavtor članka.
»Zaradi tega je razvoj zdravil izjemno zahteven, saj so bila zdravila tradicionalno zasnovana tako, da ciljajo na en sam gen ali beljakovino, ki povzroča bolezen.«

Ekipa je uporabila javno dostopne podatke iz treh študij možganov z Alzheimerjevo boleznijo, ki so merile izražanje genov v posameznih možganskih celicah umrlih darovalcev z Alzheimerjevo boleznijo in brez nje. Te podatke so uporabili za ustvarjanje podpisov izražanja genov za Alzheimerjevo bolezen v nevronih in gliji.

Raziskovalci so nato te podpise primerjali z rezultati iz baze podatkov Connectivity Map, ki vsebuje podatke o učinkih tisočih zdravil na izražanje genov v človeških celicah.

Od 1300 zdravil:

• 86 je obrnil podpis izražanja genov Alzheimerjeve bolezni v eni vrsti celic.
• 25 ga je obrnilo v več vrstah možganskih celic.
• FDA jih je za uporabo pri ljudeh že odobrila le 10.

Z analizo podatkov iz podatkovnega skladišča UC Health (anonimizirani podatki o 1,4 milijona ljudi, starejših od 65 let), je ekipa ugotovila, da več teh zdravil sčasoma zmanjšuje tveganje za razvoj Alzheimerjeve bolezni.

»Z vsemi temi obstoječimi viri podatkov smo seznam zožili s 1300 zdravil na 86, nato na 10 in končno na pet,« je dejal Yaqiao Li, doktor znanosti, nekdanji podiplomski študent v Sirotovem laboratoriju na UCSF, zdaj pa podoktorski sodelavec v Huangovem laboratoriju v Gladstonu in glavni avtor članka.
»Posebej bogati podatki, ki so jih zbrali vsi medicinski centri UC, so nas takoj usmerili k najbolj obetavnim zdravilom. To je nekako kot simulirano klinično preskušanje.«

Kombinirana terapija pripravljena za naslednji korak

Li, Huang in Sirota so izmed petih najboljših kandidatov za laboratorijsko testiranje izbrali dve zdravili proti raku. Postavili so hipotezo, da bi eno zdravilo, letrozol, lahko pomagalo nevronom, drugo, irinotekan, pa gliji. Letrozol se pogosto uporablja za zdravljenje raka dojke, irinotekan pa za zdravljenje raka debelega črevesa in pljuč.

Ekipa je uporabila mišji model agresivne Alzheimerjeve bolezni z več mutacijami, povezanimi z boleznijo. Ko so se miši starale, so se pri njih razvili simptomi, podobni Alzheimerjevi bolezni, in so jih zdravili z enim ali obema zdraviloma.

Kombinacija dveh zdravil proti raku je v tem živalskem modelu obrnila več vidikov Alzheimerjeve bolezni. Odpravila je podpise genske ekspresije v nevronih in gliji, ki so se pojavili z napredovanjem bolezni. Zmanjšala je nastanek strupenih beljakovinskih grudic in degeneracijo možganov. In, kar je ključno, obnovila je spomin.

»Razburljivo je videti, da so računski podatki potrjeni v široko uporabljenem mišjem modelu Alzheimerjeve bolezni,« je dejal Huang. Pričakuje, da se bo raziskava kmalu preusmerila v klinično preskušanje, s katerim bodo kombinirano terapijo neposredno preizkusili pri bolnikih.

»Če nas popolnoma neodvisni viri podatkov, kot so podatki o izražanju genov v posameznih celicah in zdravstveni zapisi, usmerijo na iste poti in ista zdravila, in če so ta zdravila učinkovita v genetskem modelu Alzheimerjeve bolezni, potem smo morda res na pravi poti,« je dejal Sirota.
»Upamo, da se bo to lahko hitro prevedlo v resnično rešitev za milijone bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo.«