Mehanizmi nastanka keloidnih in hipertrofičnih brazgotin

Pomanjkanje kakršnih koli komponent, potrebnih za izvajanje "zaščitnega", fiziološkega vnetja, lahko ta proces podaljša in ga prenese na "neustrezno" raven. V primeru sekundarne okužbe, ki se pridruži poškodbi na ozadju zmanjšane imunosti, endokrinopatij in drugih predispozicijskih dejavnikov, pride do kroničnosti vnetnega procesa, kar vodi do disregeneracije vezivnega tkiva dermisa, neuravnoteženega kopičenja makromolekularnih komponent vezivnega tkiva z nastankom keloidnih in hipertrofičnih brazgotin, ki so pogosto združene v skupino patoloških brazgotin. Globoke poškodbe velikega območja, zlasti po termičnih in kemičnih opeklinah, z delnim uničenjem kožnih priveskov, so med najnevarnejšimi glede na pojav patoloških brazgotin. Proces reparacije pri tej vrsti poškodbe je zapleten zaradi odsotnosti enakomernih fragmentov bazalne membrane z bazalnimi keratinociti. Takšne poškodbe se pojavijo pri opeklinah IIIa in IIIb stopnje: pri globoki kirurški dermabraziji, na primer po odstranitvi tetovaže: pri poškodbah, prejetih med vojaškimi akcijami, doma, na delovnem mestu. V teh primerih je epitelizacija počasna in. predvsem zaradi ohranjenih epitelijskih celic ostankov lasnih mešičkov ali lojnic in znojnic. Poleg tega takšne poškodbe vodijo do zmanjšanja splošne reaktivnosti telesa, lokalne imunosti in jih pogosto spremlja dodatek sekundarne okužbe. Normalna vnetna reakcija se spremeni v dolgotrajno alterativno vnetje, s poglabljanjem kožne okvare, kopičenjem razpadnih produktov in prostih radikalov v rani. Podobni procesi se pojavljajo v koži pri poškodbah globlje od srednje plasti dermisa, pri katerih se lasni mešički praktično ne ohranijo. Če ima poškodba veliko površino, jo spremlja proces dolgotrajnega vnetja zaradi dodatka sekundarne okužbe in prisotnosti velikega števila uničenih tkiv, se vedno zaceli s sekundarno intencijo. Poleg tega se takšne poškodbe pogosto ne zacelijo same od sebe. Potrebna je avtodermoplastika. Celjenje velikih ranskih površin je počasno, spremlja ga nastanek granulacij in dolgotrajna vnetna reakcija, ki presega ustrezno vnetje. Hipoksija in oslabljena mikrocirkulacija kot posledica dolgotrajnega vnetnega procesa vodita do kopičenja kožnega detritusa in vnetnih mediatorjev v rani. Produkti razpadanja tkiv (avtoantigeni) delujejo kot biološki stimulatorji fibrogeneze in vodijo do neravnovesja v tem sistemu z nastankom velikega števila fibroblastičnih celic, za katere je značilna visoka presnova. Poleg tega se periciti uničenih kapilar pretvorijo v fibroblaste. Kopičenje funkcionalno aktivnih fibroblastov na mestu patološkega procesa določa naravo nadaljnjih sprememb v brazgotinskem tkivu. Zaradi motene mikrocirkulacije,Sveži makrofagi prenehajo vstopati v mesto vnetja in aktivno sintetizirajo kolagenazo – ustvarijo se predpogoji za kopičenje kolagena. Vse to vodi do neuravnotežene rasti in prekomerne tvorbe makromolekularnih komponent vezivnega tkiva, zlasti fibrilarnega kolagena, fibronektina, hialuronske kisline in sulfatiranih glikozaminoglikanov ter povečane vsebnosti vezane vode. Poleg spremembe morfologije kolagenskih vlaken se v njih pojavi tudi trifunkcionalna transverzalna piridinolinska zamreženja, značilna za kolagen tipa II hrustančnega tkiva in kolagen tipa I kostnega tkiva in kit. Oksidativni stres, ki spremlja kronično vnetje, postane dodaten lokalni sprožilni dejavnik, ki s povečanim metabolizmom spodbuja sintetično in proliferativno aktivnost fibroblastov, kar povzroča disregeneracijo vezivnega tkiva dermisa z nastankom keloidov.

Vsi zgoraj navedeni dejavniki torej izzovejo in podpirajo neustrezno vnetno reakcijo v rani; patološko proliferacijo vezivnega tkiva s prevlado med celičnimi elementi funkcionalno aktivnih z visoko presnovo, nediferenciranih, mladih celic fibroblastne serije, pa tudi velikanskih funkcionalno aktivnih patoloških fibroblastov z visoko stopnjo sinteze atipičnega kolagena in transformirajočega rastnega faktorja beta. Pri hipertrofičnih in keloidnih brazgotinah prevlada tvorba kolagena nad njegovim razpadom zaradi pomanjkanja kolagenaze, zaradi česar se razvije močna fibroza. Pomanjkanje askorbinske kisline, elementov v sledovih (cinka, bakra, železa, kobalta, kalija, magnezija) in kisika dopolnjuje neugodno lokalno ozadje in podpira dolgotrajni vnetni proces, ki poslabša celjenje ran.

Poleg zgoraj omenjenih patogenetskih trenutkov, ki pojasnjujejo mehanizem nastanka patoloških brazgotin, obstajajo še vedno premalo raziskani, kot so na primer avtoimunski procesi. V zadnjih letih so z uporabo visoko občutljivega encimskega imunološkega testa v trdni fazi odkrili naravna avtoprotitelesa proti vnetnim mediatorjem in različnim vrstam kolagena, kar lahko kaže na sodelovanje avtoimunskih procesov pri hitri rasti brazgotinskega tkiva in nastanku patoloških brazgotin.

Če povzamemo znane lokalne vzroke za pojav nefizioloških brazgotin, se moramo osredotočiti tudi na splošne.

Pogosti vzroki, ki vodijo do nastanka keloidov.

Disfunkcija endokrinega sistema. Funkcionalno stanje nadledvične skorje je primarnega pomena. Keloidne brazgotine se pogosto pojavijo zaradi stresa. Znano je, da so kortikosteroidi stresni hormoni, zavirajo mitotično in sintetično aktivnost celic in zlasti fibroblastov, vendar pospešujejo njihovo diferenciacijo, s čimer zavirajo proces nastajanja brazgotinskega tkiva in podaljšujejo vnetno reakcijo v rani. Izčrpavanje nadledvične skorje zaradi dolgotrajnega stresa vodi do pomanjkanja kortikosteroidov, adrenokortikotropnega hormona hipofize, povečane fibrogeneze in povečanja volumna brazgotine.

Ščitnični hormoni, mineralokortikoidi, androgeni, somatotropni hormon, anabolični steroidi stimulirajo vezivno tkivo, povečajo mitotično in proliferativno aktivnost njegovih celic, pospešijo nastajanje kolagena in granulacijskega tkiva. Presežek prostega testosterona v krvi se pod vplivom alfa-reduktaze pretvori v dihidrotestosteron, ki se veže na receptorje epitelijskih celic lojnic in dermalnih fibroblastov, kar povzroča njihovo proliferativno, mitotično in sintetično aktivnost. Povečana količina teh hormonov lahko služi kot predispozicijski dejavnik za rast keloidov.

Pomanjkanje estrogena prispeva k kroničnemu vnetju zaradi oslabitve reparativnih procesov in tvorbe kolagena.

Zmanjšanje celotne reaktivnosti

Zmanjšana splošna in lokalna imunost zaradi kroničnih bolezni in stresa vodi do poslabšanja fagocitne funkcije levkocitov in makrofagov ter zmanjšane proizvodnje imunoglobulinov. To vodi do kopičenja razpadnih produktov, prostih radikalov in povzročiteljev okužb v območju poškodbe; poslabšanja mikrocirkulacije in hipoksije, ki igrajo pomembno vlogo pri razvoju dolgotrajnega vnetnega procesa.

Motnje regulativnih funkcij centralnega živčnega sistema.

Posledično vsi pogosti vzroki, ki prispevajo k dolgotrajnemu vnetju, vodijo do razvoja neugodnih procesov v rani in dajejo zagon povečanju števila fibroblastičnih celic, nastanku različnih populacij fibroblastov s povečano presnovo, sintetično in proliferativno aktivnostjo ter posledično povečani in podaljšani fibrogenezi.

Biokemija keloidnih in hipertrofičnih brazgotin

Glavno maso keloidne brazgotine sestavljajo kolagenska vlakna, ki so zgrajena iz fibrilarnih beljakovin - molekul tropokolagena. Znano je, da je sinteza kolagena v keloidih približno 20-krat večja kot v normalni koži in 8-krat večja kot v hipertrofičnih brazgotinah. V mladih keloidnih brazgotinah je vsebnost kolagena tipa III zmanjšana, pri starejših brazgotinah pa je ta kazalnik enak kot pri hipertrofičnih brazgotinah. Povprečna vsebnost piridinskih zamreženj v keloidnem kolagenu je 2-krat večja kot v hipertrofičnem kolagenu brazgotine. V mladih hipertrofičnih brazgotinah se povečana vsebnost beta verig kolagena v 7 letih po poškodbi približa vrednostim normalne kože, pri keloidnih brazgotinah pa takšnega zmanjšanja ne opazimo.

Keloidne brazgotine vsebujejo 4-krat več kalcija kot normalna koža, veliko količino hialuronske kisline in hondroitin sulfatov, kar velja za enega od znakov nezrelega stanja vezivnega tkiva. Raziskave v zadnjih letih so pokazale, da keloidne brazgotine in kri bolnikov s keloidnimi brazgotinami vsebujejo znatno količino transformirajočega rastnega faktorja - TGF-beta, ki ga sestavlja več molekul (TGF-beta 1, TGF-beta 2, TGF-beta 3), ki aktivirajo celično proliferacijo, diferenciacijo in spodbujajo nastajanje zunajceličnega matriksa.

Ker brazgotinsko tkivo sestavljajo predvsem kolagenska vlakna in ker razgradnjo kolagena sprožijo visoko specializirani encimi, imenovani tkivne kolagenaze, je videz brazgotine v veliki meri odvisen od aktivnosti kolagenaze in razmerja med kolagenom in kolagenazo.

Kolagenaza, ki jo proizvajajo fibroblasti in makrofagi, razgrajuje kolagen, vendar nastali peptidi spodbujajo sintezo novega kolagena v fibroblastih. Posledično se razmerje med kolagenom in kolagenazo spremeni v korist kolagena. V tem primeru, če zaradi motenj mikrocirkulacije sveži makrofagi prenehajo vstopati v mesto vnetja, stari pa izgubijo sposobnost izločanja kolagenaze, nastane resnična predpogoj za kopičenje kolagena. Nastanek vlaknatega tkiva v teh primerih poteka po drugačni poti kot v primerih z normalnimi brazgotinami. Aktivnost patoloških, funkcionalno aktivnih fibroblastov vodi do prekomernega kopičenja makromolekularnih komponent vezivnega tkiva, zlasti kolagena, fibronektina, hialuronske kisline in sulfatiranih glikozaminoglikanov. Posebnosti mikrocirkulacije v nastalem brazgotinskem tkivu prispevajo k kopičenju velike količine vode, povezane s temi molekulami, kar v kombinaciji daje klinično sliko keloidne ali hipertrofične brazgotine.

Hipertrofične brazgotine se pogosto združujejo v skupno skupino s keloidnimi brazgotinami, ker sta za obe vrsti značilna prekomerna tvorba vlaknatega tkiva in nastaneta kot posledica motenj mikrocirkulacije, hipoksije, sekundarne okužbe, zmanjšane lokalne imunološke reaktivnosti, kar na koncu vodi v podaljšano vnetno reakcijo in prehod ustreznega fiziološkega vnetja v neustrezno. Pri nekaterih bolnikih se odkrijejo endokrinopatije. Klinična in morfološka slika teh dveh vrst brazgotin ima veliko skupnega, vendar obstajajo tudi pomembne razlike. Biokemija hipertrofičnih in keloidnih brazgotin se razlikuje tudi, zlasti v presnovi kolagena, kar nam omogoča, da trdimo, da hipertrofične brazgotine zasedajo vmesni položaj pri razvrščanju brazgotin med keloidnimi in fiziološkimi brazgotinami.