Hemolitična bolezen novorojenčka

Hemolitična bolezen novorojenčka in ploda je izoimunska hemolitična anemija, ki se pojavi, ko je kri matere in ploda nezdružljiva z eritrocitnimi antigeni, pri čemer so antigeni fetalni eritrociti, protitelesa proti njim pa se proizvajajo v materinem telesu. Hemolitična bolezen novorojenčka je diagnosticirana pri približno 0,6 % otrok. Perinatalna umrljivost je 2,5 %.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kaj povzroča hemolitično bolezen novorojenčkov?

Imunski konflikt, ki je osnova hemolitične bolezni novorojenčka, se lahko pojavi, če je mati antigen negativna, plod pa antigen pozitiven. Pri razvoju GBPN zaradi Rh faktorja so materini eritrociti Rh negativni, plodovi pa Rh pozitivni, tj. vsebujejo O-faktor. Konflikt (razvoj GBPN) se običajno pojavi med ponovljenimi nosečnostmi, saj je potrebna predhodna senzibilizacija.

Hemolitična bolezen novorojenčka zaradi nezdružljivosti krvnih skupin se razvije s krvno skupino 0(1) matere in krvno skupino A(II) ali redkeje B(III) ploda. Konflikt se lahko uresniči že med prvo nosečnostjo. GBPN se lahko pojavi tudi zaradi nezdružljivosti drugih redkih antigenskih sistemov: Kell, Lutheran itd.

Kako se razvije hemolitična bolezen novorojenčka?

Za razvoj hemolitične bolezni novorojenčka morajo antigensko pozitivni fetalni eritrociti vstopiti v krvni obtok antigensko negativne nosečnice. V tem primeru ni toliko pomemben sam transplacentarni prenos fetalnih eritrocitov, temveč količina fetalne krvi, ki vstopi v materino telo. Dejavniki, ki prispevajo k izoimunizaciji, zlasti za Rh faktor, vključujejo:

• predhodni medicinski in nemedicinski splavi;
• prejšnji spontani (eden ali več) splavov;
• prejšnja zunajmaternična nosečnost;
• prejšnji porodi (prezgodnji in donošeni);
• invazivne diagnostične metode (amniocenteza, kordocenteza, biopsija horionskih resic);
• grožnja s prekinitvijo nosečnosti.

Bolezen temelji na hemolizi (uničenju) rdečih krvničk, ki jo povzroča nezdružljivost materine in plodove krvi glede Rh faktorja, krvne skupine in drugih krvnih faktorjev, kar se pojavi v 3.-4. mesecu intrauterinega razvoja in se po rojstvu močno poveča.

Ko antigensko pozitivni fetalni eritrociti vstopijo v krvni obtok antigensko negativne ženske, njeno telo proizvaja anti-Rhesus ali skupinska protitelesa. Če protitelesa spadajo v razred IgG, transplacentarno preidejo v fetalni krvni obtok, se vežejo na antigensko pozitivne fetalne eritrocite in povzročijo njihovo hemolizo.

Sistem Rhesus antigenov sestavlja šest glavnih antigenov: C, c, D, d, E in e. Rhesus-pozitivni eritrociti vsebujejo faktor D, medtem ko Rhesus-negativni eritrociti ne, čeprav se v njih pogosto nahajajo drugi antigeni Rhesus sistema. Fetalni eritrociti, ki imajo antigen D in vstopijo v krvni obtok Rh-negativne nosečnice, med prvo nosečnostjo povzročijo sintezo Rh protiteles, ki spadajo v imunoglobuline razreda M, ki ne prodrejo skozi posteljico. Nato se proizvajajo imunoglobulini razreda G, ki so sposobni premagati placentno pregrado. Zaradi majhnega števila fetalnih eritrocitov in imunosupresivnih mehanizmov je primarni imunski odziv pri nosečnici zmanjšan. Zato se konflikt z Rh nezdružljivostjo med prvo nosečnostjo praktično ne pojavi in otrok se rodi zdrav. Med ponovnimi nosečnostmi je razvoj konflikta možen in otrok se rodi s hemolitično boleznijo novorojenčka.

A- in B-antigeni se nahajajo na zunanji površini plazemske membrane eritrocita. Izoimunska protitelesa proti A in B skupini spadajo v razred IgG, za razliko od naravnih skupinskih protiteles - kalamusa, ki spadajo v razred IgM. Izoimunska protitelesa se lahko vežejo z ustreznimi antigeni A in B ter se pritrdijo na druga tkiva, vključno s tkivi posteljice. Zato se lahko hemolitična bolezen novorojenčka po sistemu ABO razvije že med prvo nosečnostjo, vendar le v približno 10 % primerov.

Kadar se lahko uresničita obe možnosti konflikta, najpogosteje pride do konflikta po sistemu AB(0).

Vendar Rh faktor ni edini vzrok bolezni. Pojavi se lahko zaradi nezdružljivosti krvi in drugih dejavnikov. Poleg tega se lahko hemolitična bolezen ploda pojavi zaradi neusklajenosti med materino in plodovo krvjo v glavnih krvnih skupinah sistema ABO. Antigena A in B, podedovana od očeta, lahko povzročita, da mati s krvno skupino 0 tvori nepopolne aglutinine, ki za razliko od normalnih α- in β-aglutininov lahko prehajajo skozi placentno pregrado in povzročajo hemolizo plodnih eritrocitov. Konflikt zaradi neusklajenosti v sistemu ABO se pojavi v 10 % primerov in je običajno benigni. Treba je opozoriti, da neusklajenost med plodovo in materino krvjo ne vodi vedno do razvoja bolezni. Na primer, nezdružljivost Rh se pojavi pri 5–10 % nosečnosti, konflikt Rh pa pri 0,8 %.

Patogeneza edematozne oblike hemolitične bolezni novorojenčka

Edematozna oblika ali fetalni hidrops se pojavi, če se hemoliza začne v maternici, približno od 18. do 22. tedna nosečnosti, je intenzivna in vodi do razvoja hude fetalne anemije. Posledično pride do hude fetalne hipoksije, ki povzroči hude presnovne motnje in poškodbe žilne stene. Povečana prepustnost žilne stene povzroči, da albumin in voda prehajata iz fetalne krvi v tkivni intersticij. Hkrati se zmanjša sinteza albumina v otrokovih jetrih, kar poslabša hipoproteinemijo.

Posledično se v maternici oblikuje splošni edematozni sindrom, razvije se ascites, tekočina se kopiči v plevralnih votlinah, perikardialni votlini itd. Zmanjšanje drenažne funkcije limfnega sistema poslabša razvoj ascitesa in kopičenje tekočine v drugih telesnih votlinah. Hipoproteinemija, kopičenje tekočine v votlinah v kombinaciji s poškodbo žilne stene vodijo do razvoja srčnega popuščanja.

Zaradi eritroidne metaplazije v organih in izrazite fibroze v jetrih nastaneta hepato- in splenomegalija. Ascites in hepatosplenomegalija povzročita visoko dvignjeno diafragmo, kar vodi v pljučno hipoplazijo. Povečana količina indirektnega bilirubina, ki nastane med hemolizo, se iz krvi in tkiv ploda izloča skozi posteljico v materino telo, zato ob rojstvu ni zlatenice.

Patogeneza ikterične oblike hemolitične bolezni novorojenčkov

Ikterična oblika bolezni se razvije, če se hemoliza začne tik pred porodom. Zaradi uničenja rdečih krvničk se koncentracija indirektnega (nekonjugiranega) bilirubina hitro in znatno poveča, kar vodi do naslednjih sprememb:

• kopičenje indirektnega bilirubina v lipidnih snoveh tkiv, kar povzroča rumenkasto obarvanje kože in beločnice - zlatenica, pa tudi kot posledica kopičenja indirektnega bilirubina v jedrih možganske baze, kar vodi do njegove poškodbe z razvojem nevronske nekroze, glioze in nastanka bilirubinske encefalopatije (jedrne zlatenice);
• povečanje obremenitve jetrne glukuronil transferaze, kar vodi do izčrpavanja tega encima, katerega sinteza se začne v jetrnih celicah šele po rojstvu, posledično pa se hiperbilirubinemija ohranja in stopnjuje;
• povečano izločanje konjugiranega (direktnega) bilirubina, kar lahko povzroči motnje v izločanju žolča in razvoj zapleta - holestaze.

Tako kot pri edematozni obliki se razvije hepatosplenomegalija.

Patogeneza anemične oblike hemolitične bolezni

Anemična oblika se razvije, ko majhne količine materinih protiteles vstopijo v krvni obtok ploda tik pred rojstvom. V tem primeru hemoliza ni intenzivna, jetra novorojenčka pa precej aktivno odstranjujejo indirektni bilirubin. Prevladuje anemija, zlatenica pa je odsotna ali minimalno izražena. Značilna je hepatosplenomegalija.

Simptomi hemolitične bolezni novorojenčkov

Hemolitična bolezen novorojenčka in ploda ima tri klinične oblike: anemično, ikterično in edematozno. Med njimi je najhujša in prognostično neugodna edematozna.

Pogosti klinični znaki vseh oblik hemolitične bolezni novorojenčka: bledica kože in vidnih sluznic zaradi anemije, hepatosplenomegalija. Poleg tega imajo edematozne, ikterične in anemične oblike svoje značilnosti.

Edematozna oblika

Najhujša oblika hemolitične bolezni novorojenčka. Klinično sliko poleg zgoraj omenjenih simptomov zaznamuje razširjen edematozni sindrom: anasarka, ascites, hidroperikard itd. Možne so krvavitve na koži, razvoj DIC sindroma kot posledica hipoksije, hemodinamske motnje s kardiopulmonalno insuficienco. Opažena je razširitev srčnih meja, pridušeni srčni toni. Po rojstvu se na ozadju pljučne hipoplazije pogosto razvijejo dihalne motnje.

Zlatenica v obliki hemolitične bolezni

To je najpogostejša oblika hemolitične bolezni novorojenčkov. Poleg splošnih kliničnih manifestacij, ki vključujejo bledico kože in vidnih sluznic, praviloma zelo zmerno in srednje močno povečanje vranice in jeter, opazimo tudi zlatenico, predvsem toplo rumenega odtenka. Ob rojstvu so lahko obarvane amnijska tekočina, popkovina in vernix caseosa.

Zgodnji razvoj zlatenice je značilen: pojavi se bodisi ob rojstvu bodisi v prvih 24–36 urah novorojenčkovega življenja.

Glede na resnost zlatenice obstajajo tri stopnje ikterične oblike hemolitične bolezni novorojenčka:

• blaga: zlatenica se pojavi do konca prvega ali začetka drugega dne otrokovega življenja, vsebnost bilirubina v popkovnični krvi ne presega 51 μmol/l, urno povečanje bilirubina je do 4-5 μmol/l, povečanje jeter in vranice je zmerno - manj kot 2,5 oziroma 1,0 cm;
• zmerna: zlatenica se pojavi takoj ob rojstvu ali v prvih urah po rojstvu, količina bilirubina v popkovnični krvi presega 68 μmol/l, urno povečanje bilirubina je do 6-10 μmol/l, jetra so povečana na 2,5-3,0 cm, vranica pa na 1,0-1,5 cm;
• huda: diagnosticirana na podlagi ultrazvočnih podatkov posteljice, optične gostote bilirubina v amnijski tekočini, pridobljene z amniocentezo, količine hemoglobina in vrednosti hematokrita v krvi, pridobljene s kordocentezo. Če se zdravljenje začne pozno ali je nezadostno, lahko ikterično obliko spremlja razvoj naslednjih zapletov.

Jedrna zlatenica

Opaženi so simptomi, ki kažejo na poškodbo živčnega sistema. Najprej v obliki zastrupitve z bilirubinom (letargija, nenormalno zehanje, izguba apetita, regurgitacija, mišična hipotonija, izginotje faze II Morojevega refleksa), nato pa bilirubinska encefalopatija (prisilni položaj telesa z opisthotonusom, "možganski" jok, izboklina velike fontanele, izginotje Morojevega refleksa, krči, patološki okulomotorni simptomi - simptom "zahajajočega sonca", nistagmus itd.).

Sindrom zgoščevanja žolča, ko zlatenica dobi zelenkast odtenek, se jetra nekoliko povečajo v primerjavi s prejšnjimi dnevi, pojavi se nagnjenost k aholiji in poveča se nasičenost barve urina.

Anemična oblika hemolitične bolezni novorojenčka

Najmanj pogosta in najblažja oblika bolezni. Na ozadju blede kože opazimo letargijo, slabo sesanje, tahikardijo, hepatosplenomegalijo, možni so pridušeni srčni toni in sistolični šum.

Skupaj s spremembami v telesu ploda se pojavijo tudi spremembe v posteljici. To se izraža v povečanju njene mase. Če je normalno razmerje med maso posteljice in maso ploda 1:6, potem je pri Rh konfliktu 1:3. Povečanje posteljice se pojavi predvsem zaradi njenega edema.

Vendar to ni edina patologija, povezana z Rh-konfliktom. Poleg zgoraj navedenega je za Rh-konflikt značilna prenatalna (prenatalna) smrt ploda in ponavljajoči se spontani splavi.

Poleg tega se lahko pri visoki aktivnosti protiteles v zgodnjih fazah nosečnosti pojavijo spontani splavi.

Ženske, ki so doživele Rh-konflikt, pogosteje razvijejo toksikozo nosečnosti, anemijo in okvarjeno delovanje jeter.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Klasifikacija

Glede na vrsto konflikta se razlikuje hemolitična bolezen novorojenčka:

• v primeru nezdružljivosti materinih in fetalnih rdečih krvničk glede na Rh faktor;
• v primeru nezdružljivosti po sistemu ABO (skupinska nezdružljivost);
• v primeru nezdružljivosti zaradi redkih krvnih faktorjev.

Glede na klinične manifestacije ločimo naslednje:

• edematozna oblika (anemija z vodenico);
• ikterična oblika (anemija z zlatenico);
• anemična oblika (anemija brez zlatenice in vodenice).

Glede na resnost se ikterična oblika razdeli na blago, zmerno in hudo.

Poleg tega se razlikuje med zapletenimi (kernikterus, sindrom zgoščevanja žolča, hemoragični sindrom, poškodba ledvic, nadledvičnih žlez itd.) in nezapletenimi oblikami hemolitične bolezni novorojenčka.

[ 14 ], [ 15 ]

Diagnoza hemolitične bolezni novorojenčka

Diagnoza hemolitične bolezni novorojenčka temelji na imunološkem pregledu nosečnice, ultrazvoku, Dopplerjevem ultrazvoku fetoplacentalnega in uteroplacentalnega pretoka krvi, elektrofizioloških metodah preiskav, pregledu amnijske tekočine (med amniocentezo), kordocentezi in pregledu plodove krvi.

Imunološka študija nam omogoča ugotavljanje prisotnosti protiteles, pa tudi sprememb v njihovi količini (povečanje ali zmanjšanje titra). Ultrazvok nam omogoča merjenje volumna posteljice, ugotavljanje povečanja njene debeline, odkrivanje polihidramnija, povečanja velikosti jeter in vranice ploda, povečanja velikosti trebuha ploda v primerjavi z velikostjo glave in prsnega koša ter ascitesa pri plodu. Dopplerometrija nam omogoča odkrivanje povečanja sistolično-diastoličnega razmerja in indeksa upora v popkovnični arteriji ter povečanja hitrosti pretoka krvi v srednji možganski arteriji ploda. Elektrofiziološke metode (kardiotokografija z določitvijo indikatorja stanja ploda) nam omogočajo odkrivanje monotonega ritma pri zmernih in hudih oblikah bolezni ter "sinusoidnega" ritma pri edematozni obliki GBP. Študija amnijske tekočine (med amniocentezo) nam omogoča ugotavljanje povečanja optične gostote bilirubina v amnijski tekočini. Končno lahko s kordocentezo in preiskavami krvi ploda odkrijemo znižanje hematokrita, znižanje hemoglobina, zvišanje koncentracije bilirubina, izvedemo posredni Coombsov test ter določimo krvno skupino ploda in prisotnost Rh faktorja.

Ker je prognoza bolezni odvisna od vsebnosti bilirubina, mora novorojenček s sumom na hemolitično bolezen najprej opraviti biokemijsko preiskavo krvi za določitev koncentracije bilirubina (skupnega, posrednega, direktnega), beljakovin, albumina, AST, ALT, nato pa opraviti pregled za določitev etiologije hiperbilirubinemije. V ta namen se novorojenčku opravi splošna krvna preiskava, določi se Rh faktor v primeru morebitne Rh senzibilizacije in krvna skupina v primeru morebitne ABO senzibilizacije, določi se titer protiteles in direktna Coombsova reakcija.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Diferencialna diagnostika

Diferencialna diagnoza hemolitične bolezni novorojenčkov se izvaja z drugimi anemijami. Sem spadajo dedne anemije, ki jih povzročajo naslednje motnje:

• motnje morfologije eritrocitov (mikrosferocitoza, eliptocitoza, stomatocitoza);
• pomanjkanje encimov rdečih krvničk (glukoza-6-fosfat dehidrogenaza, glutation reduktaza, glutation peroksidaza, piruvat kinaza);
• anomalija sinteze hemoglobina (a-talasemija).

Za izključitev teh bolezni je potrebno skrbno zbrati anamnezo o prisotnosti drugih nosilcev te patologije v družini in izvesti naslednje študije:

• določanje morfologije eritrocitov;
• določanje osmotske stabilnosti in premera eritrocitov;
• določanje aktivnosti eritrocitnih encimov;
• določitev vrste hemoglobina.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Zdravljenje hemolitične bolezni novorojenčkov

Najprej, če govorimo o Rh-konfliktu, je treba bolezen diagnosticirati v obdobju intrauterinega razvoja ploda, oceniti njeno resnost in s tem prognozo bolezni ter izvajati zdravljenje, dokler plod ne doseže sposobnosti preživetja. Vse metode zdravljenja in preprečevanja, ki se uporabljajo v tem obdobju plodovega življenja, delimo na neinvazivne in invazivne.

Neinvazivne metode

Neinvazivne metode vključujejo plazmaferezo in dajanje intravenskega imunoglobulina nosečnici.

Plazmafereza nosečnic se izvaja z namenom razstrupljanja, ponovne korekcije in imunokorekcije.

Kontraindikacije za plazmaferezo:

• huda poškodba srčno-žilnega sistema;
• anemija (hemoglobin manj kot 100 g/l);
• hipoproteinemija (manj kot 55 g/l);
• hipokoagulacija;
• stanje imunske pomanjkljivosti;
• anamneza alergijskih reakcij na beljakovinske in koloidne pripravke, antikoagulante.

Imunoglobulin za intravensko uporabo se uporablja za zaviranje nastajanja materinih protiteles in blokiranje protiteles, povezanih z Rh, med njihovim prenosom skozi posteljico. Imunoglobulin za intravensko uporabo se uporablja v odmerku 0,4 g na kilogram telesne teže nosečnice. Ta odmerek se porazdeli na 4-5 dni. Postopke dajanja je treba ponavljati vsake 3 tedne do poroda. Ta metoda zdravljenja ne velja za splošno sprejeto, saj se v hujših primerih bolezni izid za plod le nekoliko izboljša.

Invazivne metode

Invazivne metode vključujejo kordocentezo in intrauterino transfuzijo rdečih krvničk. Ti postopki se izvajajo le v primeru Rh senzibilizacije; trenutno je to edina patogenetska metoda za zdravljenje hemolitične bolezni ploda.

Indikacije za kordocentezo:

• obremenjena porodniška anamneza (smrt prejšnjih otrok zaradi hudih oblik hemolitične bolezni novorojenčka);
• visok titer protiteles (1:32 in več);
• ultrazvok kaže znake hemolitične bolezni ploda;
• visoke vrednosti optične gostote bilirubina v amnijski tekočini, pridobljene z amniocentezo (cona 3 Lilyjeve lestvice).

Časovno obdobje, v katerem se izvaja kordocenteza: od 24. do 35. tedna nosečnosti.

Indikacija za intrauterino transfuzijo eritrocitov, ko se pri plodu odkrije pozitiven Rh faktor, je znižanje vrednosti hemoglobina in hematokrita za več kot 15 % norme, določene pri določeni gestacijski starosti. Za intrauterino transfuzijo eritrocitov se uporabljajo samo "oprani" eritrociti krvne skupine 0(1) Rh-negativni. Intrauterina transfuzija eritrocitov se izvaja po indikacijah 1-3-krat.

Zdravljenje hemolitične bolezni novorojenčka, za razliko od terapije hemolitične bolezni ploda, vključuje najprej zdravljenje hiperbilirubinemije, nato korekcijo anemije in končno sindromsko terapijo, namenjeno obnavljanju funkcij različnih organov in sistemov. Vsi novorojenčki s to boleznijo se ne dojijo, temveč se v prvih 5-7 dneh življenja umetno hranijo, saj lahko protitelesa prodrejo z materinim mlekom in se absorbirajo v črevesju novorojenčkov, kar vodi do povečane hemolize.

Zdravljenje hiperbilirubinemije

Zdravljenje hiperbilirubinemije vključuje uporabo konzervativne in kirurške terapije. Začnejo s konzervativnim zdravljenjem, pri kritičnih vrednostih bilirubina pa ga kombinirajo s kirurškim zdravljenjem - nadomestno (izmenjalno) transfuzijo krvi (RBT).

Konzervativno zdravljenje vključuje fototerapijo (PT) in uporabo imunoglobulina za intravensko dajanje. Infuzijsko zdravljenje, ki ga priporoča Rusko združenje specialistov perinatalne medicine (RASPM), se izvaja v primerih, ko otroka ni mogoče ustrezno nahraniti. Fenobarbital se trenutno praktično ne uporablja, ker je začetek učinka znatno odložen od trenutka njegove uporabe in se na ozadju njegove uporabe poveča sindrom depresije centralnega živčnega sistema.

Fototerapija

Mehanizem delovanja fototerapije temelji na dejstvu, da se pri izvajanju na obsevanih območjih v koži in podkožnem maščobnem sloju na globini 2-3 mm zaradi procesov fotooksidacije in fotoizomerizacije tvori vodotopni izomer indirektnega bilirubina - lumirubin, ki nato vstopi v krvni obtok in se izloči z žolčem in urinom.

Indikacije za fototerapijo:

• rumenkasta barva kože ob rojstvu;
• visoka koncentracija indirektnega bilirubina.

Načela fototerapije:

• odmerek sevanja - najmanj 8 μW/(cm2xnm);
• vzdrževati je treba razdaljo od vira do pacienta, ki je navedena v navodilih za napravo;
• otroka je treba namestiti v inkubator;
• otrokove oči in genitalije je treba zaščititi;
• Položaj otroka pod FT svetilkami je treba menjati vsakih 6 ur.

Najnižje vrednosti koncentracije indirektnega bilirubina (μmol/l), pri katerih je indicirana fototerapija

Telesna teža, g	Starost
	24 ur	48 ur	72 ur	4–7 dni
<1000	51	85	90	90–120
1000–1500	85	120	150	170
1500–2000	100	120	170	190
2000–2500	120	190	220	240
>2500	130	200	220	250

Fototerapijo izvajamo neprekinjeno z odmori za hranjenje otroka 3-5 dni. FT je treba prekiniti, ko vsebnost indirektnega bilirubina pade pod 170 μmol/l.

Med fototerapijo se lahko pojavijo različne reakcije in neželeni učinki.

Zapleti in stranski učinki fototerapije

Manifestacije	Mehanizem razvoja	Dogodki
Sindrom zagorele kože	Indukcija sinteze melanina	Opazovanje
Sindrom bronastega otroka	Kopičenje produktov fotooksidacije direktnega bilirubina	Prekliči FT
Driska	Aktivacija črevesne sekretorne funkcije	Opazovanje
Laktozna intoleranca	Serozne lezije resičnega epitelija	Spremljanje, če je potrebno - preklic FT
Hemoliza	Poškodba rdečih krvničk v krvnem obtoku zaradi fotosenzibilnosti	Preklic FT
Opekline kože	Prekomerno sevanje svetilke	Preklic FT
Eksikoza	Povečana izguba tekočine	Povečajte količino tekočine, ki jo vaš otrok popije
Kožni izpuščaji	Povečana proizvodnja in sproščanje histamina med fotosenzibilnostjo	Spremljanje, če je potrebno - preklic FT

Če se pojavijo znaki holestaze, kar se kaže v povečanju frakcije direktnega bilirubina za 20–30 % ali več, povečanju aktivnosti AST in ALT, alkalne fosfataze in koncentracije holesterola, je treba trajanje fototerapije omejiti na 6–12 ur/dan ali jo popolnoma odpovedati, da se prepreči razvoj sindroma »bronastega otroka«.

Uporaba imunoglobulina

Intravenski imunoglobulin se uporablja za blokiranje Fc receptorjev, kar preprečuje hemolizo. Nujna je zgodnja aplikacija imunoglobulina (v prvih 2 urah življenja), kar je mogoče le ob antenatalni diagnozi bolezni. Kasnejša aplikacija imunoglobulina je možna, vendar manj učinkovita.

Uporabljajo se standardni imunoglobulini za intravensko dajanje: sandoglobin, ISIVEN (Italija), poliglobin Np (Nemčija) itd.

Možne sheme za dajanje imunoglobulinov:

• 1 g/kg vsake 4 ure;
• 500 mg/kg vsaki 2 uri;
• 800 mg/kg na dan, 3 dni.

Ne glede na odmerek in pogostost je bil dosežen dokazan (95 %) pozitiven učinek, ki se je kazal v znatnem zmanjšanju pogostosti SPC in trajanja fototerapije.

Infuzijska terapija

Infuzijska terapija se izvaja v primerih, ko med izvajanjem fototerapije ni mogoče ustrezno nahraniti otroka. Dnevni volumen tekočine, ki se daje otroku, je treba povečati za 10–20 % (pri otrocih z izjemno nizko telesno težo – za 40 %) v primerjavi s fiziološko potrebo.

Pri izvajanju infuzijske terapije je potrebno spremljati otrokovo telesno težo, oceniti diurezo, raven elektrolitov, glukozo v krvi in hematokrit.

Infuzijska terapija vključuje predvsem transfuzijo 10 % raztopine glukoze4. Infuzijska terapija se izvaja intravensko ali intragastrično skozi želodčno sondo. Intragastrično dajanje tekočine se lahko začne od 3. do 4. dneva življenja; za preprečevanje razvoja holestaze se lahko v kapalno infuzijo doda 25 % raztopina magnezijevega sulfata s hitrostjo 5 ml/kg, no-shpa - 0,5 ml/kg, 4 % raztopina kalijevega klorida - 5 ml/kg. Pri intragastričnem dajanju tekočine ni treba zmanjševati količine obrokov.

Kirurško zdravljenje - nadomestna transfuzija krvi

Razlikujemo med zgodnjim (v prvih dveh dneh življenja) in poznim (od 3. dneva življenja) ZPK.

Indikacija za pozno IPC je koncentracija indirektnega bilirubina, enaka 308-340 μmol/l (za donošenega novorojenčka).

Indikacije za pozno izmenjalno transfuzijo pri novorojenčkih glede na porodno težo

Telesna teža, g	Koncentracija indirektnega bilirubina, µmol/l
<1500	220*-275
1500–1999	275*-300
2000–2499	300*-340
>2500	340–375

1 * Minimalne vrednosti bilirubina so indikacija za začetek ustreznega zdravljenja v primerih, ko je otrokovo telo izpostavljeno patološkim dejavnikom, ki povečujejo tveganje za bilirubinsko encefalopatijo (anemija; Apgarjev rezultat v 5. minuti manj kot 4 točke; PaO2 manj kot 40 mm Hg, ki traja več kot 1 uro; pH arterijske krvi manj kot 7,15, ki traja več kot 1 uro; rektalna temperatura manj kot 35 °C; koncentracija albumina manj kot 25 g/l; poslabšanje nevrološkega statusa na ozadju hiperbilirubinemije; generalizirana nalezljiva bolezen ali meningitis).

Ko se pojavijo prvi simptomi zastrupitve z bilirubinom, je indicirana takojšnja ZPK, ne glede na koncentracijo bilirubina.

Izbira zdravil za transfuzijo krvi

V primeru izoliranega Rh konflikta se uporabi Rh-negativna masa eritrocitov iste skupine kot otrokova kri in plazma, možna pa je tudi uporaba plazme krvne skupine AB(IV). V primeru izoliranega konflikta skupin se uporabi masa eritrocitov skupine 0(1), ki sovpada z Rh faktorjem otrokovih eritrocitov, in plazma AB(IV) ali iste skupine kot otrokova krvna skupina. Če se lahko razvijeta tako Rh kot ABO inkompatibilnost, pa tudi po intrauterinih transfuzijah krvi za ZPK, se uporabi Rh-negativna masa eritrocitov krvne skupine 0(1) in plazma AB(IV) ali iste skupine kot otrokova krvna skupina.

V primeru hemolitične bolezni novorojenčka s konfliktom redkih krvnih faktorjev se uporablja darovalčeva kri, ki nima "konfliktnega" faktorja.

Izračun količine zdravil za nadomestno transfuzijo krvi

Skupni volumen je 1,5-2 BCC, torej za donošenega otroka približno 150 ml/kg, za nedonošenčka pa približno 180 ml/kg.

Razmerje med maso rdečih krvničk in plazmo je odvisno od začetne koncentracije hemoglobina pred operacijo. Skupni volumen je sestavljen iz volumna mase rdečih krvničk, potrebnega za odpravo anemije, in volumna mase rdečih krvničk in plazme, potrebnega za doseganje volumna ZPK. Volumen mase rdečih krvničk, potreben za odpravo anemije, se izračuna po formuli:

Volumen mase rdečih krvničk (ml) = (160 - otrokov hemoglobin v g/l) x 0,4 x otrokova teža v kg.

Volumen mase rdečih krvničk, potreben za odpravo anemije, je treba odšteti od celotnega volumna; preostali volumen se dopolni z maso rdečih krvničk in plazmo v razmerju 2:1. Naslednje razmerje mase rdečih krvničk, odvisno od otrokove koncentracije hemoglobina, približno ustreza zgornjemu.

Masa rdečih krvničk	Plazma
120 g/l < Hb <150 g/l = 2	1
100 g/l < Hb <120 g/l = 3	1
80 g/l < Hb <100 g/l = 4	1

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Tehnika nadomestne transfuzije krvi

ZPK se izvaja skozi eno od velikih žil (popkovna vena, subklavijska vena). Pred ZPK se odvzame kri za določitev koncentracije bilirubina, združljivosti krvi darovalca in prejemnika. ZPK se izvaja na "nihalni način", torej z izmeničnim odvzemanjem in vnašanjem dela krvi s hitrostjo do 5-7 ml na kilogram otrokove teže. Pred ZPK se lahko da plazma s hitrostjo 5 ml/kg. ZPK se začne z odvzemom krvi. Pred ZPK in med njo se kateter spere z raztopino natrijevega heparina.

Če je začetna koncentracija hemoglobina pod 80 g/l, se ZPK začne s korekcijo anemije, torej z vnosom le mase eritrocitov pod nadzorom vsebnosti hemoglobina. Po doseganju koncentracije hemoglobina 160 g/l se vnese masa eritrocitov in plazma. V ta namen se lahko masa eritrocitov razredči s plazmo ali pa se izmenično vneseta dve brizgi mase eritrocitov in ena brizga plazme.

Ob koncu ZPK se ponovno odvzame kri za določitev koncentracije bilirubina. Po ZPK se nadaljuje konzervativna terapija.

ZPK lahko spremlja razvoj takojšnjih in zapoznelih neželenih učinkov.

Zapleti izmenjavne transfuzije

Manifestacije		Dogodki
Srce	Aritmija	Nadzor srčne aktivnosti
	Volumetrična preobremenitev
	Srčno popuščanje
Žilni	Tromboembolija, zračna embolija	Skladnost s tehniko transfuzije krvi
	Tromboza	Izpiranje katetra z raztopino natrijevega heparina
Koagulacija	Preveliko odmerjanje natrijevega heparina	Spremljanje odmerka natrijevega heparina
	Trombocitopenija	Spremljanje števila trombocitov
Elektrolit	Hiperkaliemija	Za profilakso se na vsakih 100 ml transfuzije (skupna masa rdečih krvničk in plazme) da 1-2 ml 10 % raztopine kalcijevega glukonata.
	Hipokalcemija
	Hipernatremija	Nadzor
	Acidoza	Nadzor čistilnih naprav
Nalezljiva	Virusno	Nadzor darovalcev
	Bakterijske	Za preprečevanje zapletov po ZPK in za čas, ko je kateter v veliki žili, je predpisana antibakterijska terapija.
Drugo	Mehansko uničenje donorskih celic	Nadzor
	Nekrotizirajoči enterokolitis	Opazovanje, odkrivanje kliničnih simptomov, ustrezna terapija
	Hipotermija	Nadzor telesne temperature, ogrevanje
	Hipoglikemija	Za profilakso dajte 2 ml 10 % raztopine glukoze na vsakih 100 ml transfuzije (skupna masa rdečih krvničk in plazme).
Bolezen presadka proti gostitelju		Transfuzirajte krvne pripravke, ki so bili izpostavljeni sevanju
		Za ZPK ne uporabljajte velikih količin.

Pozna anemija se razvije 2–3 tedne po IPC. Običajno je hiporegenerativne in hipoeritropoetske narave. Za njeno korekcijo se uporablja rekombinantni eritropoetin (epoetin alfa subkutano 200 ie/kg enkrat na tri dni, 4–6 tednov).

Če se med zdravljenjem z rekombinantnim eritropoetinom odkrije pomanjkanje železa, se v terapijo vključijo pripravki železa v odmerku 2 mg/kg peroralno, odvisno od porabljenega železa.

Preprečevanje

Preprečevanje je namenjeno ženskam z Rh negativno krvjo. Preprečevanje skupinske nezdružljivosti ne obstaja.

Da bi preprečili razvoj Rh senzibilizacije, je treba vsem ženskam z Rh negativno krvjo dati en odmerek imunoglobulina anti-D-Rhesus v prvih 72 urah (po možnosti prvi dan) po porodu, če ima novorojenček Rh pozitivno kri ali v primeru spontanega ali nehotenega splava.

Da bi preprečili vse negativne posledice Rh-konflikta in konfliktov drugih krvnih faktorjev, je treba določiti krvno skupino bodoče matere in, če se izkaže, da ima Rh-negativno kri, ugotoviti, ali je bila tej ženski dana transfuzija Rh-pozitivne krvi (in na splošno, ali je bila dana transfuzija kakršne koli krvi); ugotoviti, kakšna je trenutna nosečnost (ali so bili v preteklosti kakšni umetni ali spontani splavi, intrauterina smrt ploda, prezgodnji porod ali smrt novorojenčka kmalu po rojstvu zaradi zlatenice). Pomembni so tudi podatki o Rh-faktorju očeta bodočega otroka.

Za preventivne namene se poleg vsega naštetega uporablja tudi imunoglobulin proti rezus faktorju. To se naredi bodisi po rojstvu Rh-pozitivnega otroka bodisi po prvem umetnem splavu. Materi se daje intramuskularno, enkratno, najkasneje 72 ur po porodu. To specifično preprečevanje Rh-konflikta je mogoče le pri nesenzibiliziranih ženskah (senzibilizacija je povečanje občutljivosti), torej pri tistih, ki niso prejele transfuzije Rh-pozitivne krvi, niso imele splavov ali spontanih popadkov in je na splošno to prva nosečnost.

Poleg specifične profilakse se izvaja tudi nespecifična profilaksa. Vključuje različna zdravila, ki zmanjšujejo senzibilizacijo telesa in povečujejo njegovo imunobiološko obrambo. Včasih se nosečnici z istim namenom presadi kožni zavihek njenega moža.

Napoved

Pri edematozni obliki GBPIN je prognoza najmanj ugodna, kar je posledica resnosti otrokovega stanja ob rojstvu. Pri ikterični obliki je prognoza odvisna od stopnje okvare osrednjega živčnega sistema, resnosti bilirubinske encefalopatije. Pri anemični obliki je prognoza najugodnejša.

Perinatalna umrljivost pri GBPN je 2,5 %. Duševni in psihomotorični razvoj otrok, ki so preboleli hemolitično bolezen novorojenčka, v veliki večini ustreza starostnim normam. Telesne razvojne zamude so opažene pri 4,9 % otrok. Patologija centralnega živčnega sistema je odkrita pri približno 8 % otrok.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]