Aktivacija kromosoma X lahko ponudi upanje za dekleta z Rettovim sindromom

Znanstveniki so razvili gensko terapijo, ki lahko zdravi Rettov sindrom z aktivacijo tihega gena.

Ekipa raziskovalcev pod vodstvom Sanchite Bhatnagar z UC Davis Health je razvila obetavno gensko terapijo, ki bi lahko zdravila Rettov sindrom. Cilj terapije je reaktivirati zdrave, a tihe gene, odgovorne za to redko motnjo, pa tudi za morebitne druge bolezni, povezane z X, kot je sindrom fragilnega X.

Rezultati študije so bili objavljeni v reviji Nature Communications.

Kaj je Rettov sindrom?

Rettov sindrom je genetska motnja, ki prizadene predvsem deklice. Povzroča ga okvarjen gen MECP2, ki se nahaja na kromosomu X. Ta gen vsebuje navodila za tvorbo beljakovine MeCP2.

Dekleta z Rettovim sindromom imajo bodisi premalo te beljakovine bodisi ta ne deluje pravilno. Pomanjkanje beljakovin povzroča različne simptome, vključno z izgubo govora, okvarjenim gibanjem rok, težavami z dihanjem in epileptičnimi napadi.

Tihi geni

Ženske imajo dva kromosoma X (XX). V vsaki celici je eden od njiju naključno inaktiviran, proces, imenovan inaktivacija kromosoma X (XCI). Pri deklicah z Rettovim sindromom je lahko inaktiviran kromosom X tisti z zdravo kopijo MECP2.

"Naša študija je bila namenjena reaktivaciji tihega kromosoma X, ki vsebuje zdrav gen. Pokazali smo, da je reaktivacija mogoča in lahko obrne simptome bolezni," je pojasnil Bhatnagar, višji avtor članka.

Sanchita Bhatnagar je docentka na oddelku za medicinsko mikrobiologijo in imunologijo na UC Davis, direktorica laboratorija Bhatnagar ter raziskovalka v centru za raka UC Davis in inštitutu MIND.

Molekule gobice v primerjavi z mikroRNA

V novi študiji je ekipa izvedla presejalni test na celotnem genomu, da bi identificirala majhne RNA (mikroRNA), ki sodelujejo pri inaktivaciji kromosoma X in utišanju genov, povezanih z kromosomom X. Ugotovili so, da miR-106a igra pomembno vlogo pri utišanju kromosoma X in gena MECP2.

Znanstveniki so preizkusili idejo o blokiranju miR-106a, da bi oslabili njegov učinek in »prebudili« tihi zdravi gen. Za to so uporabili model miške samice z Rettovim sindromom in vektor za gensko terapijo, ki ga je razvila profesorica Katherine Mayer iz otroške bolnišnice Nationwide. Ta vektor je dostavil posebno molekulo DNK, ki je delovala kot »goba« in privabljala miR-106a. To je zmanjšalo razpoložljivost miR-106a na kromosomu X in ustvarilo terapevtsko okno za aktivacijo gena in proizvodnjo MeCP2.

Impresivni rezultati

Rezultati so bili impresivni: zdravljene miši so živele dlje, se bolje gibale in pokazale boljše kognitivne sposobnosti v primerjavi z nezdravljenimi mišmi. Pri zdravljenih miših je prišlo tudi do znatnega izboljšanja dihalnih motenj.

»Bolna celica sama vsebuje zdravilo za svoje stanje. Naša tehnologija ji preprosto pomaga, da si 'zapomni' svojo sposobnost zamenjave okvarjenega gena z delujočim,« je pojasnil Bhatnagar. »Že majhna količina izražanja (aktivacije) genov prinaša terapevtski učinek.«

Pomembno je, da je mišji model z Rettovim sindromom zdravljenje dobro prenašal.

»Naš pristop genske terapije k utišanju inaktiviranega kromosoma X je pokazal dramatične izboljšave pri vrsti simptomov Rettovega sindroma,« je dejal Bhatnagar. »Dekleta s sindromom imajo omejene motorične in komunikacijske sposobnosti. Imajo apnejo v spanju in epileptične napade. Če jim lahko pomagamo govoriti, ko so lačne, ali hoditi po kozarec vode, bi jim to lahko spremenilo življenje. Kaj če bi lahko preprečili ali vsaj zmanjšali epileptične napade in premore pri dihanju?«

Rettov sindrom ostaja neozdravljiv. Vendar pa odkritje daje družinam, ki jih prizadene ta bolezen, upanje, da bi lahko zdravilo v prihodnosti postalo resničnost. Ta pristop bi lahko bil učinkovit tudi pri drugih boleznih, ki jih povzročajo geni, vezani na X.

Preden se lotijo kliničnih preskušanj, bodo morali znanstveniki izvesti dodatne varnostne študije, da bi natančno določili učinkovitost terapije in njen odmerek.