Radioterapija pomaga premagati odpornost na imunoterapijo pri nekaterih vrstah raka

Z aktiviranjem imunskega sistema radioterapija naredi nekatere tumorje, ki so odporni na imunoterapijo, dovzetne za zdravljenje, kar vodi do pozitivnih izidov za bolnike, v skladu z novo študijo, ki so jo vodili znanstveniki na Inštitutu Bloomberg-Kimmel za imunsko onkologijo v Centru za raka Johns Hopkins Kimmel in Nizozemskem inštitutu za raka.

V študiji, objavljeni v reviji Nature Cancer, so znanstveniki podrobno preučili molekularno biologijo nedrobnoceličnega pljučnega raka, da bi ugotovili, kaj se sčasoma zgodi na celični in molekularni ravni, ko se rak zdravi z radioterapijo, ki ji sledi imunoterapija, ali samo z imunoterapijo.

Ugotovili so, da je radioterapija v kombinaciji z imunoterapijo povzročila sistemski protitumorski imunski odziv pri pljučnem raku, ki se običajno ne odziva na imunoterapijo. Kombinirana terapija je pokazala tudi izboljšan klinični odziv pri bolnikih, katerih tumorji so kazali znake odpornosti na imunoterapijo.

Klinično gledano rezultati kažejo, da lahko radioterapija pri nekaterih bolnikih pomaga premagati odpornost na imunoterapijo.

»Za podskupino pljučnega raka, kjer običajno ne pričakujemo terapevtskega odziva, je lahko radioterapija še posebej učinkovita pri preprečevanju primarne odpornosti na imunoterapijo; to lahko velja tudi za pridobljeno odpornost,« je dejal višji avtor študije Valsamo (»Elsa«) Anagnostou, dr. med., sodirektor programa za tumorje zgornjih dihalnih poti in prebavnega trakta, direktor torakalnih onkoloških bioarhivov, vodja skupine za precizno onkologijo, sodirektor panela za molekularno onkologijo in sodirektor Centra za precizno medicino pri pljučnem raku Univerze Johns Hopkins.

Znanstveniki si že dolgo prizadevajo bolje razumeti, zakaj nekateri tumorji postanejo odporni na imunoterapijo – strategijo zdravljenja, ki za boj proti rakavim celicam uporablja telesni imunski sistem – in kako to odpornost prekiniti.

Radioterapija je bila predlagana kot možen način za sprožitev sistemskega imunskega odziva z edinstvenim pojavom, imenovanim abskopalni učinek.

Sevanje primarnega mesta tumorja običajno uniči tumorske celice in sprosti njihovo vsebino v lokalno mikrookolje. Včasih imunski sistem prepozna to vsebino, se "nauči" molekularnega prstnega odtisa tumorja in nato aktivira imunske celice po vsem telesu, da napadejo rakave celice na drugih področjih tumorja, ki niso bila tarča sevanja, vključno s tistimi, ki so daleč od primarnega mesta.

Zaradi tega učinka bi radioterapija lahko potencialno izboljšala učinkovitost imunoterapije proti raku tudi na območjih, ki niso bila obsevana. Vendar pa je o molekularni biologiji abscopalnega učinka ali o tem, kako napovedati, kdaj in pri katerih bolnikih se bo pojavil, znanega le malo.

Za preučevanje tega pojava sta Anagnostou in njeni kolegi pridobili vzorce bolnikov z rakom pljuč v različnih obdobjih zdravljenja in z različnih mest v telesu, ne le iz primarnega tumorja.

Sodelovali so z Willemijn Thielen in Paulom Baasom iz Nizozemskega inštituta za raka, ki sta izvajala klinično preskušanje faze II, v katerem sta preučevala učinek radioterapije, ki ji je sledila imunoterapija, zlasti zaviralec PD-1 pembrolizumab.

Anagnostoujeva ekipa je s pomočjo Thielena in Baasa analizirala 293 vzorcev krvi in tumorjev 72 bolnikov, odvzetih na začetku in tri do šest tednov po začetku zdravljenja. Bolniki v kontrolni skupini so prejemali samo imunoterapijo, medtem ko je eksperimentalna skupina prejemala radioterapijo, ki ji je sledila imunoterapija.

Ekipa je nato na vzorcih izvedla multi-omične analize – torej so združili različna orodja »-omike«, vključno z genomiko, transkriptomiko in različnimi celičnimi testi, da bi podrobno opredelili, kaj se dogaja z imunskim sistemom sistemsko in v lokalnem mikrookolju tumorjev, ki niso bili neposredno izpostavljeni sevanju.

Ekipa se je osredotočila zlasti na imunološko »hladne« tumorje – tumorje, ki se običajno ne odzivajo na imunoterapijo. Te tumorje je mogoče prepoznati z določenimi biomarkerji: nizko mutacijsko obremenitvijo, pomanjkanjem izražanja proteina PD-L1 ali prisotnostjo mutacij v signalni poti Wnt.

Po obsevanju in imunoterapiji je ekipa ugotovila, da so "hladni" tumorji, tisti daleč od mesta obsevanja, doživeli znatno reorganizacijo tumorskega mikrookolja. Anagnostou to opisuje kot "ogrevanje" tumorjev – prehod iz nizke ali odsotne imunske aktivnosti v vneta območja z izrazito imunsko aktivnostjo, vključno s širitvijo novih in že obstoječih populacij celic T.

"Naši rezultati poudarjajo, kako lahko sevanje okrepi sistemski protitumorski imunski odziv pri pljučnem raku, ki se verjetno ne bi odzval samo na imunoterapijo," je dejal vodilni avtor študije Justin Huang, ki je vodil multiomske analize.

»Naše delo poudarja vrednost mednarodnega in interdisciplinarnega sodelovanja pri prenosu znanja o biologiji raka na klinično raven.« Huang je leta 2025 prejel nagrado Paul Ehrlich Research Award v priznanje za prebojna odkritja mladih raziskovalcev in njihovih mentorjev na Medicinski fakulteti Univerze Johns Hopkins.

V sodelovanju s Kelly Smith, doktorico znanosti, izredno profesorico onkologije v Kimmel Cancer Centru in raziskovalko na Bloomberg-Kimmel Institute for Immune Oncology, se je Anagnostoujeva ekipa osredotočila na bolnike, ki so dosegli dolgoročno preživetje s kombiniranim sevanjem in imunoterapijo, ter izvedla funkcionalni test, da bi ugotovila, kaj T-celice teh bolnikov počnejo v telesu.

V celičnih kulturah so potrdili, da so se celice T razširile pri bolnikih, ki so prejemali obsevanje in imunoterapijo, in dejansko prepoznale specifične neoantigene, povezane z mutacijami v tumorjih bolnikov.

Končno je ekipa s spremljanjem izidov bolnikov v kliničnem preskušanju ugotovila, da so imeli bolniki z imunološko hladnimi tumorji, ki so bili "ogreti" z radioterapijo, boljše rezultate zdravljenja kot tisti, ki niso prejemali radioterapije.

»To je bilo neverjetno vznemirljivo in je resnično zaokrožilo celoten proces,« pravi Anagnostou. »Ne le, da smo dokumentirali abscopalni učinek, ampak smo imunski odziv povezali tudi s kliničnimi izidi pri tumorjih, za katere se običajno ne pričakuje, da se bodo odzvali na imunoterapijo.«

Z uporabo vzorcev iz istih kohort bolnikov ekipa zdaj dela na kartiranju odziva telesa na imunoterapijo z odkrivanjem tumorske DNA (ctDNA) v krvi. Delo je bilo predstavljeno 28. aprila na letnem srečanju Ameriškega združenja za raziskave raka v Chicagu.