Sistem za dostavo zdravil z zaprto zanko lahko izboljša dostavo kemoterapije

Ko bolniki z rakom prejemajo kemoterapijo, se odmerki večine zdravil izračunajo na podlagi bolnikove telesne površine. Ta se oceni z enačbo, ki upošteva bolnikovo višino in težo. Ta enačba je bila oblikovana leta 1916 na podlagi podatkov le devetih bolnikov.

Ta poenostavljen pristop k odmerjanju ne upošteva drugih dejavnikov in lahko povzroči, da bolnik prejme preveč ali premalo zdravila. Posledično lahko nekateri bolniki občutijo nepotrebno toksičnost ali nezadostno učinkovitost kemoterapije, ki jo prejemajo.

Za izboljšanje natančnosti odmerjanja kemoterapije so inženirji MIT razvili alternativni pristop, ki omogoča personalizacijo odmerka za vsakega pacienta. Njihov sistem meri količino zdravila v bolnikovem telesu in te podatke posreduje krmilniku, ki lahko ustrezno prilagodi hitrost infuzije.

Raziskovalci pravijo, da bi ta pristop lahko pomagal kompenzirati razlike v farmakokinetiki zdravil, ki jih povzročajo telesna sestava, genetska predispozicija, toksičnost organov, ki jo povzroča kemoterapija, interakcije z drugimi zdravili in hrano ter cirkadiane variacije encimov, odgovornih za razgradnjo kemoterapevtskih zdravil.

»Z odkrivanjem napredka v razumevanju presnove zdravil in uporabo inženirskih orodij za poenostavitev prilagojenega odmerjanja verjamemo, da lahko pomagamo preoblikovati varnost in učinkovitost številnih zdravil,« je dejal Giovanni Traverso, izredni profesor strojništva na MIT, gastroenterolog v bolnišnici Brigham and Women's Hospital in višji avtor študije.

Louis DeRidder, podiplomski študent na MIT-u, je glavni avtor članka, objavljenega v reviji Med.

Neprekinjeno spremljanje

V tej študiji so se raziskovalci osredotočili na zdravilo, imenovano 5-fluorouracil, ki se uporablja za zdravljenje kolorektalnega raka in drugih vrst raka. Zdravilo se običajno daje v 46-urnem obdobju, njegov odmerek pa se določi z uporabo formule, ki temelji na bolnikovi višini in teži, kar da oceno telesne površine.

Vendar ta pristop ne upošteva razlik v telesni sestavi, ki lahko vplivajo na porazdelitev zdravila v telesu, ali genetskih sprememb, ki vplivajo na njegovo presnovo. Te razlike lahko povzročijo škodljive stranske učinke, če se da prevelik odmerek zdravila. Če se ne da dovolj zdravila, morda ne bo uničilo tumorja, kot je bilo pričakovano.

»Ljudje z enako telesno površino imajo lahko zelo različne višine in teže, različno mišično maso ali različno genetiko, toda dokler višina in teža, vključeni v to enačbo, dasta enako telesno površino, je njihov odmerek enak,« pravi DeRidder, doktorski kandidat na programu medicinskega inženirstva in medicinske fizike na programu Harvard-MIT za zdravstvene vede in tehnologijo.

Drug dejavnik, ki lahko kadar koli spremeni količino zdravila v krvi, je cirkadiano nihanje encima, imenovanega dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD), ki razgrajuje 5-fluorouracil. Izražanje DPD, tako kot mnogih drugih encimov v telesu, uravnava cirkadiano ritem. Tako razgradnja 5-FU z DPD ni konstantna, temveč se spreminja glede na čas dneva. Ti cirkadiano ritmi lahko povzročijo desetkratno variacijo količine 5-FU v bolnikovi krvi med infuzijo.

»Z uporabo telesne površine za izračun odmerka kemoterapije vemo, da imata lahko dve osebi zelo različno toksičnost 5-fluorouracila. En bolnik ima lahko cikle zdravljenja z minimalno toksičnostjo, nato pa cikel s strašno toksičnostjo. Nekaj se je spremenilo v načinu, kako je bolnik presnavljal kemoterapijo iz enega cikla v drugega. Naša zastarela metoda odmerjanja ne zajame teh sprememb in bolniki zaradi tega trpijo,« pravi Douglas Rubinson, klinični onkolog na Inštitutu za raka Dana-Farber in avtor članka.

Eden od načinov za poskus kompenzacije variabilnosti v farmakokinetiki kemoterapije je strategija, imenovana terapevtsko spremljanje zdravil, pri kateri bolnik na koncu enega cikla zdravljenja odda vzorec krvi. Po analizi tega vzorca glede koncentracij zdravila se lahko odmerek po potrebi prilagodi na začetku naslednjega cikla (običajno dva tedna za 5-fluorouracil).

Dokazano je, da ta pristop vodi do boljših rezultatov za bolnike, vendar se ni pogosto uporabljal za kemoterapije, kot je 5-fluorouracil.

Raziskovalci MIT so želeli razviti podobno vrsto spremljanja, vendar na avtomatiziran način, ki bi omogočil personalizacijo odmerjanja zdravil v realnem času, kar bi lahko vodilo do boljših rezultatov za bolnike.

V njihovem sistemu z zaprto zanko je mogoče koncentracije zdravil neprekinjeno spremljati, te informacije pa se uporabljajo za samodejno prilagajanje hitrosti infuzije kemoterapevtskega zdravila, da se odmerek ohrani znotraj ciljnega območja.

Ta sistem z zaprto zanko omogoča personalizacijo odmerjanja zdravil, ki upošteva cirkadiane ritme ravni encimov, ki presnavljajo zdravila, ter morebitne spremembe v farmakokinetiki bolnika od zadnjega zdravljenja, kot je na primer toksičnost organov, ki jo povzroča kemoterapija.

Da bi bilo odmerjanje kemoterapije natančnejše, so inženirji MIT razvili način za neprekinjeno merjenje količine zdravila v bolnikovem telesu med večurno infuzijo. To bo pomagalo kompenzirati razlike, ki jih povzročajo telesna sestava, genetika, toksičnost zdravil in cirkadiana nihanja. Vir: Z dovoljenjem raziskovalcev.

Novi sistem, ki so ga razvili raziskovalci, znan kot CLAUDIA (Closed-Loop AUtomated Drug Infusion regulator), za vsak korak uporablja komercialno dostopno opremo. Vzorci krvi se odvzamejo vsakih pet minut in se hitro pripravijo za analizo. Izmeri se koncentracija 5-fluorouracila v krvi in se primerja s ciljnim območjem.

Razlika med ciljno in izmerjeno koncentracijo se vnese v nadzorni algoritem, ki nato po potrebi prilagodi hitrost infuzije, da se odmerek ohrani v območju koncentracij, pri katerih je zdravilo učinkovito in netoksično.

"Razvili smo sistem, s katerim lahko neprekinjeno merimo koncentracijo zdravila in ustrezno prilagajamo hitrost infuzije, da ohranimo koncentracijo zdravila v terapevtskem oknu," pravi DeRidder.

Hitra prilagoditev

V poskusih na živalih so raziskovalci ugotovili, da lahko z uporabo zdravila CLAUDIA ohranijo količino zdravila, ki kroži v telesu, v ciljnem območju približno 45 odstotkov časa.

Ravni zdravil pri živalih, ki so prejemale kemoterapijo brez zdravila CLAUDIA, so v povprečju ostale v ciljnem območju le 13 odstotkov časa. Raziskovalci v tej študiji niso preizkušali učinkovitosti ravni zdravil, vendar naj bi vzdrževanje koncentracij v ciljnem oknu privedlo do boljših rezultatov in manjše toksičnosti.

Zdravilo CLAUDIA je lahko vzdrževalo odmerek 5-fluorouracila v ciljnem območju, tudi če je bilo uporabljeno zdravilo, ki zavira encim DPD. Pri živalih, ki so prejemale ta zaviralec brez stalnega spremljanja in prilagajanja, so se ravni 5-fluorouracila povečale do osemkrat.

Za to demonstracijo so raziskovalci ročno izvedli vsak korak postopka z uporabo standardne opreme, zdaj pa načrtujejo avtomatizacijo vsakega koraka, tako da bo spremljanje in prilagajanje odmerka mogoče izvesti brez človeškega posredovanja.

Za merjenje koncentracij zdravil so raziskovalci uporabili visokozmogljivo tekočinsko kromatografijo-masno spektrometrijo (HPLC-MS), tehniko, ki jo je mogoče prilagoditi za odkrivanje skoraj vseh vrst zdravil.

"Vidimo prihodnost, v kateri lahko zdravilo CLAUDIA uporabimo za katero koli zdravilo, ki ima ustrezne farmakokinetične lastnosti in ga je mogoče zaznati s HPLC-MS, kar omogoča prilagojeno odmerjanje številnih različnih zdravil," pravi DeRidder.