Nove publikacije
Znanstveniki odkrili nov imunosupresivni mehanizem pri možganskem raku
Zadnji pregled: 02.07.2025
Vsa vsebina iLive je pregledana ali preverjena, da se zagotovi čim večja dejanska natančnost.
Imamo stroge smernice za pridobivanje virov in samo povezave do uglednih medijskih strani, akademskih raziskovalnih institucij in, kadar je to mogoče, medicinsko pregledanih študij. Upoštevajte, da so številke v oklepajih ([1], [2] itd.) Povezave, ki jih je mogoče klikniti na te študije.
Če menite, da je katera koli naša vsebina netočna, zastarela ali drugače vprašljiva, jo izberite in pritisnite Ctrl + Enter.
Izredni profesor Filippo Veglia in njegova ekipa na inštitutu Wistar so odkrili ključni mehanizem, s katerim glioblastom – resen in pogosto smrtonosen možganski rak – zavira imunski sistem, tako da lahko tumor raste neovirano zaradi telesne obrambe.
Njihovo odkritje je bilo objavljeno v članku "Glukozno usmerjena histonska laktacija spodbuja imunosupresivno aktivnost makrofagov, pridobljenih iz monocitov, pri glioblastomu" v reviji Immunity.
"Naša študija kaže, da se lahko mehanizmi samovzdrževanja raka, če so dovolj razumljeni, zelo učinkovito izkoristijo proti bolezni," je dejal dr. Veglia.
"Veselim se prihodnjih študij mehanizmov imunosupresije, ki jih posreduje metabolizem, pri glioblastomu in upam, da bomo še naprej spoznavali, kako bolje razumeti in se boriti proti temu raku."
Do sedaj je bilo malo raziskano, kako makrofagi in mikroglija, pridobljeni iz monocitov, ustvarjajo imunosupresivno tumorsko mikrookolje v glioblastomu.
Laboratorij Veglia je raziskoval celične mehanizme imunosupresije pri glioblastomu in ugotovil, da z napredovanjem glioblastoma začnejo makrofagi, pridobljeni iz monocitov, presegati mikroglijo, kar kaže na to, da je prevlada makrofagov, pridobljenih iz monocitov, v tumorskem mikrookolju koristna za raka v smislu izogibanja imunskemu sistemu.
Dejansko so makrofagi, pridobljeni iz monocitov, ne pa tudi mikroglija, blokirali aktivnost celic T (imunskih celic, ki ubijajo tumorske celice) v predkliničnih modelih in pri bolnikih. Ekipa je to potrdila z oceno predkliničnih modelov glioblastoma z umetno zmanjšanim številom makrofagov, pridobljenih iz monocitov.
Kot je bilo pričakovati, so modeli z manj malignimi makrofagi v tumorskem mikrookolju pokazali boljše rezultate v primerjavi s standardnimi modeli glioblastoma.
Glioblastom predstavlja nekaj več kot polovico vseh malignih tumorjev, ki nastanejo v možganih, prognoza za bolnike, pri katerih je diagnosticirana ta bolezen, pa je izjemno slaba: le 25 % bolnikov preživi prvo leto po diagnozi. Glioblastom ni nevaren le zaradi svoje lokacije v možganih, temveč tudi zaradi imunosupresivnega tumorskega mikrookolja, zaradi česar je glioblastom odporen na obetavne imunoterapije.
Z programiranjem določenih imunskih celic, kot so makrofagi (makrofagi in mikroglija, ki izvirajo iz monocitov), da delujejo za tumor in ne proti njemu, glioblastom ustvari tumorsko mikrookolje, ki raku omogoča agresivno rast, hkrati pa se izogiba imunskim odzivom proti raku.
Pojasnitev mehanizma
Potem ko je Weglijin laboratorij potrdil vlogo makrofagov, pridobljenih iz monocitov, je poskušal natančno razumeti, kako te z rakom povezane imunske celice delujejo proti imunskemu sistemu.
Sekvencirali so makrofage, da bi ugotovili, ali imajo celice kakršne koli nenormalne vzorce izražanja genov, ki bi lahko kazali na gene, ki igrajo vlogo pri imunosupresiji, in preučili so tudi presnovne vzorce makrofagov, da bi ugotovili, ali je nenormalno izražanje genov povezano s presnovo.
Analiza genov in metabolizma jih je pripeljala do presnove glukoze. Serija testov je pokazala, da makrofagi, pridobljeni iz monocitov, s povečano presnovo glukoze in izražanjem GLUT1, glavnega prenašalca glukoze, blokirajo delovanje celic T s sproščanjem interlevkina-10 (IL-10).
Ekipa je pokazala, da glioblastom moti presnovo glukoze v teh makrofagih, kar povzroča njihovo imunosupresivno aktivnost.
Laktilacija histonov in njena vloga
Raziskovalci so ugotovili, da je ključ do imunosupresivne aktivnosti makrofagov, pridobljenih iz monocitov, povezane z metabolizmom glukoze, v procesu, imenovanem "histonska laktilacija". Histoni so strukturni proteini v genomu, ki igrajo ključno vlogo pri izražanju genov, kot je IL-10, v določenih kontekstih.
Z hitro presnovo glukoze makrofagi, pridobljeni iz monocitov, proizvajajo laktat, stranski produkt presnove glukoze. Histoni se lahko "laktilirajo" (tj. laktat se integrira v histone) na tak način, da organizacija histonov spodbuja izražanje IL-10, ki ga proizvajajo makrofagi, pridobljeni iz monocitov, za podporo rasti rakavih celic.
Rešitev problema
Toda kako lahko ustavimo imunosupresivno aktivnost makrofagov, pridobljenih iz monocitov, povezanih s presnovo glukoze? Dr. Veglia in njegova ekipa sta odkrila možno rešitev: PERK, encim, ki sta ga identificirala kot regulator presnove glukoze in izražanja GLUT1 v makrofagih.
V predkliničnih modelih glioblastoma je ciljanje na PERK oslabilo laktacijo histonov in imunosupresivno aktivnost makrofagov, v kombinaciji z imunoterapijo pa je blokiralo napredovanje glioblastoma in sprožilo dolgoročno imunost, ki je zaščitila možgane pred ponovno rastjo tumorja, kar kaže na to, da bi lahko ciljanje na os laktacije histonov PERK bila izvedljiva strategija za boj proti temu smrtonosnemu možganskemu raku.