Nevrohumoralne reakcije, na katerih temeljijo reparacijski procesi pri poškodbah kože

Znano je, da je koža večnamenski organ, ki opravlja dihalne, prehranske, termoregulacijske, razstrupljevalne, izločalne, zaščitne, vitaminotvorne in druge funkcije. Koža je organ imunogeneze in organ čutil zaradi prisotnosti velikega števila živčnih končičev, živčnih receptorjev, specializiranih občutljivih celic in teles. Koža vsebuje tudi biološko aktivne cone in točke, zaradi katerih poteka povezava med kožo, živčnim sistemom in notranjimi organi. Biokemične reakcije, ki se dogajajo v koži, zagotavljajo stalno presnovo v njej, ki jo sestavljajo uravnoteženi procesi sinteze in razgradnje (oksidacije) različnih substratov, vključno s specifičnimi, potrebnimi za ohranjanje strukture in delovanja kožnih celic. V njej potekajo kemične transformacije, ki so povezane s presnovnimi procesi drugih organov, izvajajo pa se tudi procesi, specifični zanjo: tvorba keratina, kolagena, elastina, glikozaminoglikanov, melanina, sebuma, znoja itd. Preko dermalne žilne mreže je presnova kože povezana s presnovo celotnega telesa.

Funkcionalna aktivnost celičnih elementov katerega koli organa in zlasti kože je osnova normalne vitalne aktivnosti organizma kot celote. Celica se deli in deluje z uporabo presnovkov, ki jih prinaša kri in proizvajajo sosednje celice. Celica s proizvodnjo lastnih spojin, njihovim sproščanjem v kri ali njihovo predstavitvijo na površini svoje membrane komunicira z okoljem, organizira medcelične interakcije, ki v veliki meri določajo naravo proliferacije in diferenciacije, ter sporoča informacije o sebi vsem regulatornim strukturam organizma. Hitrost in smer biokemičnih reakcij sta odvisni od prisotnosti in aktivnosti encimov, njihovih aktivatorjev in inhibitorjev, količine substratov, ravni končnih produktov in kofaktorjev. Sprememba strukture teh celic torej vodi do določenih sprememb v organu in v organizmu kot celoti ter do razvoja določene patologije. Biokemične reakcije v koži so organizirane v biokemične procese, ki so med seboj organsko povezani, kar zagotavlja regulatorno ozadje, pod vplivom katerega je določena celica, skupina celic, tkivno območje ali celoten organ.

Znano je, da nevrohumoralna regulacija telesnih funkcij poteka preko vodotopnih receptorskih molekul - hormonov, biološko aktivnih snovi (mediatorjev, cigokinov, dušikovega oksida, mikropeptidov), ki jih izločajo celice izločalnega organa in jih zaznavajo celice ciljnega organa. Te iste regulatorne molekule vplivajo na rast in celično regeneracijo.

Regulatorno ozadje je najprej koncentracija regulatornih molekul: mediatorjev, hormonov, citokinov, katerih proizvodnja je pod strogim nadzorom centralnega živčnega sistema (CŽS). CŽS pa deluje z vidika potreb organizma, pri čemer upošteva njegove funkcionalne in predvsem prilagoditvene sposobnosti. Biološko aktivne snovi in hormoni delujejo na znotrajcelični metabolizem prek sistema sekundarnih mediatorjev in kot posledica neposrednega vpliva na genetski aparat celic.

Regulacija fibroplastičnih procesov

Koža kot površinski organ je pogosto podvržena poškodbam. Tako postane jasno, da poškodba kože povzroči verigo splošnih in lokalnih nevrohumoralnih reakcij v telesu, katerih namen je obnoviti homeostazo telesa. Živčni sistem neposredno sodeluje pri razvoju vnetja kože kot odziv na poškodbo. Intenzivnost, narava, trajanje in končni rezultat vnetne reakcije so odvisni od njenega stanja, saj imajo mezenhimske celice visoko občutljivost na nevropeptide - heterogene beljakovine, ki igrajo vlogo nevromodulatorjev in nevrohormonov. Uravnavajo celične interakcije, s katerimi lahko oslabijo ali okrepijo vnetje. Beta-endorfini in snov P sodijo med snovi, ki pomembno spreminjajo reakcije vezivnega tkiva pri akutnem vnetju. Beta-endorfini imajo protivnetni učinek, snov P pa okrepi vnetje.

Vloga živčnega sistema. Stres, stresni hormoni

Vsaka poškodba kože je za telo stres, ki ima lokalne in splošne manifestacije. Glede na prilagoditveno sposobnost telesa bodo lokalne in splošne reakcije, ki jih povzroča stres, sledile eni ali drugi poti. Ugotovljeno je bilo, da stres povzroča sproščanje biološko aktivnih snovi iz hipotalamusa, hipofize, nadledvičnih žlez in simpatičnega živčnega sistema. Eden glavnih stresnih hormonov je kortikotropin sproščujoči hormon (kortikotropin sproščujoči hormon ali CRH). Spodbuja izločanje adrenokortikotropnega hormona hipofize in kortizola. Poleg tega se pod njegovim vplivom iz živčnih ganglijev in živčnih končičev sproščajo hormoni simpatičnega živčnega sistema. Znano je, da imajo kožne celice na svoji površini receptorje za vse hormone, ki nastajajo v hipotalamus-hipofizno-nadledvičnem sistemu.

Tako CRH okrepi vnetno reakcijo kože, kar povzroči degranulacijo mastocitov in sproščanje histamina (pojavijo se srbenje, oteklina, eritem).

ACTH skupaj z melanocite stimulirajočim hormonom (MSH) aktivira melanogenezo v koži in ima imunosupresivni učinek.

Zaradi delovanja glukokortikoidov pride do zmanjšanja fibrogeneze, sinteze hialuronske kisline in motenj celjenja ran.

Med stresom se koncentracija androgenih hormonov v krvi poveča. Krč kožnih žil na območjih z velikim številom testosteronskih receptorjev poslabša lokalno reaktivnost tkiva, kar lahko že ob manjši travmi ali vnetju kože povzroči kronično vnetje in pojav keloidnih brazgotin. Takšna področja vključujejo: ramenski obroč, prsnico. V manjši meri kožo vratu in obraza.

Kožne celice proizvajajo tudi številne hormone, zlasti keratinociti in melanociti izločajo CRH. Keratinociti, melanociti in Langerhansove celice proizvajajo ACTH, MSH, spolne hormone, kateholamine, endorfine, enkefaline itd. Ker se med poškodbami kože sproščajo v medcelično tekočino, imajo ne le lokalni, temveč tudi splošen učinek.

Stresni hormoni omogočajo koži, da se hitro odzove na stresno situacijo. Kratkoročni stres vodi do povečane imunske reaktivnosti kože, dolgotrajni stres (kronično vnetje) pa ima na kožo nasproten učinek. Stresna situacija v telesu se pojavi tudi pri poškodbah kože, kirurški dermabraziji, globokem pilingu, mezoterapiji. Lokalni stres zaradi poškodb kože se poslabša, če je bilo telo že v stanju kroničnega stresa. Citokini, nevropeptidi, prostaglandini, ki se sproščajo v koži med lokalnim stresom, povzročijo vnetno reakcijo v koži, aktivacijo keratinocitov, melanocitov, fibroblastov.

Ne smemo pozabiti, da lahko postopki in operacije, ki se izvajajo v ozadju kroničnega stresa, v ozadju zmanjšane reaktivnosti, povzročijo pojav dolgotrajnih neceljivih erozij, ran, ki jih lahko spremlja nekroza bližnjih tkiv in patološko brazgotinjenje. Na enak način lahko zdravljenje fizioloških brazgotin s kirurško dermabrazijo v ozadju stresa poslabša celjenje erozivnih površin po brušenju z nastankom patoloških brazgotin.

Poleg centralnih mehanizmov, ki povzročajo pojav stresnih hormonov v krvi in na lokalnem stresnem območju, obstajajo tudi lokalni dejavniki, ki sprožijo verigo prilagoditvenih reakcij kot odziv na travmo. Mednje spadajo prosti radikali, polinenasičene maščobne kisline, mikropeptidi in druge biološko aktivne molekule, ki se pojavijo v velikih količinah, ko kožo poškodujejo mehanski, sevalni ali kemični dejavniki.

Znano je, da sestava fosfolipidov celičnih membran vključuje polinenasičene maščobne kisline, ki so predhodniki prostaglandinov in levkotrienov. Ko je celična membrana uničena, postanejo gradbeni material za sintezo levkotrienov in prostaglandinov v makrofagih in drugih celicah imunskega sistema, kar okrepi vnetno reakcijo.

Prosti radikali so agresivne molekule (superoksidni anionski radikal, hidroksilni radikal, NO itd.), ki se nenehno pojavljajo v koži skozi celotno življenjsko dobo telesa, nastajajo pa tudi med vnetnimi procesi, imunskimi reakcijami in ob ozadju travm. Ko se tvori več prostih radikalov, kot jih lahko naravni antioksidativni sistem nevtralizira, se v telesu pojavi stanje, imenovano oksidativni stres. V zgodnjih fazah oksidativnega stresa so primarna tarča prostih radikalov aminokisline, ki vsebujejo lahko oksidirane skupine (cistein, serin, tirozin, glutamat). Z nadaljnjim kopičenjem aktivnih oblik kisika pride do lipidne peroksidacije celičnih membran, motenja njihove prepustnosti, poškodb genskega aparata in prezgodnje apoptoze. Tako oksidativni stres poslabša poškodbe kožnega tkiva.

Reorganizacija granulacijskega tkiva kožne okvare in rast brazgotine je kompleksen proces, ki je odvisen od površine, lokacije in globine lezije; stanja imunskega in endokrinega statusa; stopnje vnetne reakcije in spremljajoče okužbe; ravnovesja med tvorbo kolagena in njegovo razgradnjo ter številnih drugih dejavnikov, od katerih danes vsi niso znani. Z oslabitvijo živčne regulacije se zmanjša proliferativna, sintetična in funkcionalna aktivnost epidermalnih celic, levkocitov in celic vezivnega tkiva. Posledično so motene komunikacijske, baktericidne in fagocitne lastnosti levkocitov. Keratinociti, makrofagi, fibroblasti izločajo manj biološko aktivnih snovi, rastnih faktorjev; motena je diferenciacija fibroblastov itd. Tako se popači fiziološka vnetna reakcija, okrepijo se alternativne reakcije, poglobi se žarišče uničenja, kar vodi do podaljšanja ustreznega vnetja, njegovega prehoda v neustrezno (dolgotrajno) in posledično do pojava patoloških brazgotin.

Vloga endokrinega sistema

Poleg živčne regulacije ima hormonsko ozadje velik vpliv na kožo. Videz kože, presnova, proliferativna in sintetična aktivnost celičnih elementov, stanje in funkcionalna aktivnost žilnega dna ter fibroplastični procesi so odvisni od endokrinega statusa osebe. Proizvodnja hormonov je odvisna od stanja živčnega sistema, ravni izločenih endorfinov, mediatorjev in sestave mikroelementov v krvi. Eden od bistvenih elementov za normalno delovanje endokrinega sistema je cink. Takšni vitalni hormoni, kot so inzulin, kortikotropin, somatotropin in gonadotropin, so odvisni od cinka.

Funkcionalna aktivnost hipofize, ščitnice, spolnih žlez in nadledvičnih žlez neposredno vpliva na fibrogenezo, katere splošno regulacijo zagotavljajo nevrohumoralni mehanizmi s pomočjo številnih hormonov. Na stanje vezivnega tkiva, proliferativno in sintetično aktivnost kožnih celic vplivajo vsi klasični hormoni, kot so kortizol, ACTH, inzulin, somatropin, ščitnični hormoni, estrogeni in testosteron.

Kortikosteroidi in adrenokortikotropni hormon hipofize zavirajo mitotično aktivnost fibroblastov, vendar pospešujejo njihovo diferenciacijo. Mineralokortikoidi krepijo vnetno reakcijo, spodbujajo razvoj vseh elementov vezivnega tkiva in pospešujejo epitelizacijo.

Somatotropni hormon hipofize pospešuje proliferacijo celic, tvorbo kolagena in tvorbo granulacijskega tkiva. Ščitnični hormoni spodbujajo presnovo celic vezivnega tkiva in njihovo proliferacijo, razvoj granulacijskega tkiva, tvorbo kolagena in celjenje ran. Pomanjkanje estrogena upočasni reparativne procese, androgeni aktivirajo aktivnost fibroblastov.

Ker pri večini bolnikov z aknami keloid opazimo povišane ravni androgenih hormonov, je treba med prvim posvetovanjem s pacienti posebno pozornost nameniti prisotnosti drugih kliničnih znakov hiperandrogenemije. Takšnim pacientom je treba določiti raven spolnih hormonov v krvi. Če se odkrije disfunkcija, je treba v zdravljenje vključiti zdravnike sorodnih specialnosti: endokrinologe, ginekologe itd. Ne smemo pozabiti, da se fiziološki hiperandrogeni sindrom pojavlja v postpubertetnem obdobju: pri ženskah v poporodnem obdobju zaradi povišanih ravni luteinizirajočega hormona in v postmenopavznem obdobju.

Poleg klasičnih hormonov, ki vplivajo na rast celic, regeneracijo in hiperplazijo celic uravnavajo polipeptidni rastni faktorji celičnega izvora več vrst, imenovani tudi citokini: epidermalni rastni faktorji, rastni faktor trombocitov, rastni faktor fibroblastov, inzulinu podobni rastni faktorji, rastni faktor živcev in transformirajoči rastni faktor. Vežejo se na določene receptorje na površini celic in tako prenašajo informacije o mehanizmih delitve in diferenciacije celic. Preko njih poteka tudi interakcija med celicami. Pomembno vlogo imajo tudi peptidni "parahormoni", ki jih izločajo celice, ki so del tako imenovanega difuznega endokrinega sistema (APUD sistem). Razpršeni so po številnih organih in tkivih (CŽS, epitelij prebavil in dihal).

Rastni dejavniki

Rastni faktorji so visoko specializirane biološko aktivne beljakovine, ki so danes prepoznane kot močni mediatorji številnih bioloških procesov, ki se odvijajo v telesu. Rastni faktorji se vežejo na specifične receptorje na celični membrani, prenašajo signal v celico in vključujejo mehanizme celične delitve in diferenciacije.

1. Epidermalni rastni faktor (EGF). Spodbuja delitev in migracijo epitelijskih celic med celjenjem ran, epitelizacijo ran, uravnava regeneracijo, zavira diferenciacijo in apoptozo. Igra vodilno vlogo v regeneracijskih procesih v povrhnjici. Sintetizirajo ga makrofagi, fibroblasti, keratinociti.
2. Vaskularni endotelijski rastni faktor (VEGF). Spada v isto družino in ga proizvajajo keratinociti, makrofagi in fibroblasti. Proizvaja se v treh različicah in je močan mitogen za endotelijske celice. Podpira angiogenezo med popravljanjem tkiv.
3. Transformirajoči rastni faktor - alfa (TGF-a). Polipeptid, ki je prav tako soroden epidermalnemu rastnemu faktorju, spodbuja rast žil. Nedavne študije so pokazale, da ta faktor sintetizira kultura normalnih človeških keratinocitov. Sintetizira se tudi v celicah neoplazem, med zgodnjim fetalnim razvojem in v primarni kulturi človeških keratinocitov. Velja za embrionalni rastni faktor.
4. Inzulinu podobni faktorji (IGF) so polipeptidi, homologni proinzulinu. Pospešujejo nastajanje elementov zunajceličnega matriksa in tako igrajo ključno vlogo pri normalni rasti, razvoju in obnavljanju tkiv.
5. Rastni faktorji fibroblastov (FGF). Spadajo v družino monomernih peptidov in so tudi dejavnik neoangiogeneze. Povzročajo migracijo epitelijskih celic in pospešujejo celjenje ran. Delujejo v sodelovanju s heparin sulfatnimi spojinami in proteoglikani, pri čemer modulirajo migracijo celic, angiogenezo in epitelijsko-mezenhimsko integracijo. FGF spodbuja proliferacijo endotelijskih celic, fibroblastov, igra pomembno vlogo pri spodbujanju nastajanja novih kapilar, spodbuja proizvodnjo zunajceličnega matriksa. Spodbuja proizvodnjo proteaz in kemotaksijo ne le fibroblastov, temveč tudi keratinocitov. Sintetizirajo jih keratinociti, fibroblasti, makrofagi in trombociti.
6. Družina rastnih faktorjev, pridobljenih iz trombocitov (PDGF). Proizvajajo jih ne le trombociti, temveč tudi makrofagi, fibroblasti in endotelijske celice. So močni mitogeni za mezenhimske celice in pomemben kemotaktični dejavnik. Aktivirajo proliferacijo glialnih celic, gladkih mišičnih celic in fibroblastov ter igrajo pomembno vlogo pri spodbujanju celjenja ran. Dražljaji za njihovo sintezo so trombin, tumorski rastni faktor in hipoksija. (PDGF) zagotavlja kemotaksijo fibroblastov, makrofagov in gladkih mišičnih celic, sproži številne procese, povezane s celjenjem ran, spodbuja nastajanje drugih različnih citokinov ran in povečuje sintezo kolagena.
7. Transformirajoči rastni faktor - beta (TGF-beta). Predstavlja skupino proteinskih signalnih molekul, vključno z inhibini, stimulini, kostnim morfogenetskim faktorjem. Spodbuja sintezo vezivnega tkiva in nastanek brazgotinskega tkiva. Proizvajajo ga številne vrste celic, predvsem fibroblasti, endotelijske celice, trombociti in kostno tkivo. Spodbuja migracijo fibroblastov in monocitov, nastanek granulacijskega tkiva, nastanek kolagenskih vlaken, sintezo fibronektina, proliferacijo celic, diferenciacijo in proizvodnjo zunajceličnega matriksa. Plazmin aktivira latentni TGF-beta. Študije Livingstona van De Waterja so pokazale, da se ob vnosu aktiviranega faktorja v nepoškodovano kožo tvori brazgotina; ob dodajanju v kulturo fibroblastov se poveča sinteza kolagena, proteoglikanov in fibronektina; ob inokulaciji v kolageni gel pride do njegovega krčenja. Domneva se, da TGF-beta modulira funkcionalno aktivnost fibroblastov v patoloških brazgotinah.
8. Poliergin ali faktor rasti tumorja - beta. Nanaša se na nespecifične zaviralce. Poleg stimulatorjev rasti celic (rastnih faktorjev) imajo zaviralci rasti pomembno vlogo pri izvajanju procesov regeneracije in hiperplazije, med katerimi so še posebej pomembni prostaglandini, ciklični nukleotidi in haloni. Poliergin zavira proliferacijo epitelijskih, mezenhimskih in hematopoetskih celic, vendar poveča njihovo sintetično aktivnost. Posledično se poveča sinteza zunajceličnih matriksnih beljakovin s strani fibroblastov - kolagena, fibronektina, celičnih adhezijskih beljakovin, katerih prisotnost je predpogoj za reparacijo ran. Tako je poliergin pomemben dejavnik pri uravnavanju obnove integritete tkiva.

Iz zgoraj navedenega sledi, da se kot odziv na travmo po telesu in zlasti v koži razvijejo dramatični, očesu nevidni dogodki, katerih namen je ohranjanje homeostaze makrosistema z zaprtjem okvare. Refleks bolečine iz kože po aferentnih poteh doseže centralni živčni sistem, nato pa preko kompleksa biološko aktivnih snovi in nevrotransmiterjev signali gredo do struktur možganskega debla, hipofize, endokrinih žlez in skozi telesni tekoči medij s pomočjo hormonov, citokinov in mediatorjev vstopijo na mesto poškodbe. Takojšnja žilna reakcija na travmo v obliki kratkotrajnega spazma in poznejše vazodilatacije je jasen primer povezave med centralnimi prilagoditvenimi mehanizmi in lezijo. Tako so lokalne reakcije povezane v eno samo verigo s splošnimi nevrohumoralnimi procesi v telesu, katerih cilj je odpraviti posledice poškodbe kože.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]