"Ločitev estrogena": Kako visokokalorične diete povečajo tveganje za juvenilno sladkorno bolezen pri hčerkah mater z gestacijsko sladkorno boleznijo

Novi podatki iz raziskave Nutrients kažejo, da gestacijski diabetes (GDM) pri miših utira pot moteni presnovi glukoze pri hčerkah med puberteto – visokokalorična prehrana v adolescenci pa težavo še poslabša. Ključno za to je, da imajo potomci nižje ravni estradiola in prekinitev občutljive povezave med signali estrogena in insulina v jetrih. Delo poudarja ranljivost žensk za sladkorno bolezen tipa 2 z juvenilnim nastopom in biološki mehanizem, ki delno pojasnjuje to nagnjenost.

Ozadje študije

Juvenilna sladkorna bolezen tipa 2 (YOT2D) se po vsem svetu povečuje in se pogosto kaže v puberteti, pri čemer so presnovne motnje še posebej pogoste pri deklicah. To je zaskrbljujoč trend: zgodnji pojav je povezan s hitrejšim upadom delovanja β-celic in visoko komorbidnostjo v zgodnji odraslosti. V kontekstu globalne epidemije sladkorne bolezni postaja vprašanje zgodnjih dejavnikov ranljivosti pri mladostnikih osrednjega pomena za preprečevanje in klinične strategije.

Eden takšnih dejavnikov je materina gestacijska sladkorna bolezen (GDM): ne le otežuje nosečnost, temveč tudi »programira« presnovno tveganje pri potomcih prek placente in hormonskih mehanizmov. V populacijah je GDM diagnosticiran pri znatnem deležu nosečnosti, ženske, ki so ga imele, pa imajo znatno povečano tveganje za razvoj sladkorne bolezni tipa 2 pozneje v življenju, kar poudarja medgeneracijsko naravo problema. Mišji modeli kažejo, da GDM spreminja razvoj organov in endokrine osi pri potomcih, vendar specifične »tarče« in okna največje ranljivosti še niso povsem opredeljene.

Posebej zanimiva je vloga estrogenov: običajno povečajo občutljivost na inzulin in vzdržujejo homeostazo glukoze, puberteta pri deklicah pa je obdobje finega uglaševanja te osi. Motnje v signalizaciji estrogena (npr. prek receptorja ERα) lahko potencialno vodijo do motenj v signalizaciji inzulina v jetrih in inzulinske rezistence, zaradi česar so ravni hormonov ključni posrednik med zgodnjo izpostavljenostjo in presnovnimi izidi pri mladostnikih.

Glede na to ostajata odprti dve vprašanji: ali »zahodnjaška« visokokalorična prehrana med puberteto poslabša učinke materinega gestacijskega diabetesa pri hčerkah in ali je domnevni učinek povezan z motnjo estrogenske regulacije signalizacije jetrnega insulina. Delo v publikaciji Nutrients odpravlja to vrzel s kombinacijo mišjega modela gestacijskega diabetesa z manipulacijo prehrane med adolescenco in oceno vozlišč ERα-IRS-1-Akt, da bi razjasnili mehanizme ranljivosti žensk za YOT2D.

Ključne ugotovitve

• 85 % brejih miši na "zahodnjaški" prehrani (WD) razvije model gestacijskega diabetesa; njihove hčere imajo večjo verjetnost, da bodo v puberteti razvile intoleranco za glukozo, inzulinsko rezistenco in celo sladkorno bolezen.
• V jajčnikih potomcev se zmanjša izražanje CYP19A1 (aromataze), zmanjša se površina sekundarnih foliklov in poveča se število atretičnih foliklov – to vodi do zmanjšanja serumskega estradiola.
• V jetrih je pot ERα → IRS-1 → Akt oslabljena; WD sam pri potomcih vse te premike okrepi.
• V celični kulturi estradiol "zviša" ERα/IRS-1/Akt, zaviralec ER (BHPI) pa učinek zavira – neposredna potrditev vloge estrogenske signalizacije.

Raziskovalci poudarjajo, da juvenilna sladkorna bolezen tipa 2 (YOT2D) narašča po vsem svetu in je pogostejša pri deklicah, medtem ko estrogeni običajno povečajo občutljivost na inzulin. Okvara ravni estradiola in delovanja receptorja ERα v jetrih lahko postane most med gestacijskim diabetesom pri materi in presnovnimi motnjami pri hčerki.

Kako je bilo testirano (zasnova)

• Samice C57BL/6 so pred parjenjem in do kotitve hranili z vlažno prehrano (≈41 % energije iz maščob, 42,5 % iz ogljikovih hidratov); kontrola je bila standardna prehrana. 16,5 dni brejosti je bil opravljen OGTT test za potrditev gestacijskega diabetesa.
• Odstavljene hčere so od 3. do 8. tedna starosti (obdobje spolnega zorenja pri miših) hranili bodisi z normalno prehrano bodisi z WD.
• Opravljeni so bili naslednji testi: OGTT/insulin, estradiol ELISA, histologija jajčnikov (folikli, atrezija), qPCR/Western blot ERα in vozlišč inzulinske poti v jetrih; in vitro - zdravljenje celic LO2 z estradiolom in BHPI.

Mehanistična slika je naslednja: materin gestacijski diabetes mellitus moti zorenje jajčnikov pri hčerkah, kar zmanjša proizvodnjo estradiola; ob ozadju pomanjkanja signala ERα se zmanjšata stabilnost IRS-1 in aktivnost Akt, kar poslabša odziv jeter na inzulin. Visokokalorična prehrana v adolescenci "stisne" sistem in latentno ranljivost spremeni v očitne motnje intolerance za glukozo.

Zakaj je to pomembno za ljudi?

• Juvenilna sladkorna bolezen tipa 2 je hujša od sladkorne bolezni pri odraslih: delovanje β-celic se hitreje izgubi in pogosteje so potrebni kombinirani režimi zdravljenja.
• Hčere žensk z gestacijskim diabetesom so rizična skupina in prehranska kakovost med puberteto ima lahko pri njih nesorazmerno velik presnovni učinek.
• Cilj preprečevanja ni le nadzor telesne teže in sladkorja pri nosečnicah, temveč tudi podpora zdravi prehrani mladostnic iz družin z anamnezo gestacijskega diabetesa.

Avtorji pa poudarjajo, da gre za študijo na živalih in da je za neposredno prevajanje ugotovitev v klinična priporočila potrebna previdnost in potrditev v kohortnih opazovanjih in intervencijskih preskušanjih na ljudeh. Omejitve vključujejo živalsko vrsto/sev, specifično sestavo prehrane ter osredotočenost na jetra in jajčnike (brez podrobne analize drugih tkiv).

Kaj sledi (raziskovalne ideje)

• Prospektivna opazovanja hčera žensk z gestacijskim diabetesom, ob upoštevanju prehrane med puberteto in hormonskega profila.
• Iščite intervencije, ki podpirajo signalizacijo ERα (dieta, vadba, farmakološki modulatorji) in zmanjšujejo tveganje za inzulinsko rezistenco.
• Označevanje "okna ranljivosti" - kdaj točno v adolescenci ima prehrana največji učinek na os estrogen-inzulin.

Vir: Jia X. et al. Visokokalorična dieta poslabša presluh med gestacijsko sladkorno boleznijo in sladkorno boleznijo z nastopom v mladosti pri ženskih potomcih zaradi motenega signaliziranja estrogena. Hranila. Sprejeto 16. junija 2025, objavljeno 26. junija 2025. https://doi.org/10.3390/nu17132128