SOX2 – »stikalo plastičnosti« pri raku prostate: kako en dejavnik pomaga tumorjem spremeniti videz in se izogniti terapiji

V reviji Genes & Diseases je bil objavljen obsežen pregled vloge transkripcijskih faktorjev družine SOX pri raku prostate s posebnim poudarkom na SOX2. Avtorji zbirajo in sistematizirajo dokaze, da SOX2 ni le označevalec matičnega stanja celic, temveč aktivni gonilo rasti, invazije, metastaz in odpornosti na zdravila, povezane z višjo stopnjo malignosti in neugodno prognozo. Posebna pozornost je namenjena linearni plastičnosti: pod pritiskom hormonske terapije lahko tumor "zdrsne" iz adenokarcinoma v nevroendokrini fenotip (NEPC) – tu se SOX2 pogosto znajde v središču dogajanja.

Ozadje študije

Rak prostate ostaja eden glavnih vzrokov umrljivosti zaradi raka pri moških, glavni klinični problem poznih stadijev pa je odpornost na zdravila po zaviranju androgenega signala (ADT/ARTT) in prehodu v kastracijski odporno obliko. Vedno več podatkov kaže, da "preživetje" tumorja ne zagotavljajo le nove mutacije, temveč tudi linearna plastičnost: celice spremenijo svojo identiteto iz fenotipa luminalnega adenokarcinoma v androgeno neodvisen nevroendokrini (NEPC), kjer standardni hormonski pristopi skoraj ne delujejo. To transformacijo sprožijo transkripcijski in epigenetski programi pod pritiskom terapije.

V središču teh programov so transkripcijski faktorji družine SOX, zlasti SOX2. Običajno ohranja pluripotentnost in zgodnji razvoj tkiva, v tumorju pa je »ponovno uporabljen« za naloge preživetja: pospešuje proliferacijo, zavira apoptozo, spodbuja invazijo in metastaze, povečuje odpornost na zdravljenje in sodeluje pri preklopu linije na nevroendokrino pot. Na tkivni ravni so visoke ravni SOX2 pogostejše pri agresivnih variantah raka prostate in so povezane z neugodno prognozo.

Mehansko se SOX2 integrira v vozlišča, ki so pogosto motena pri bolnikih s plastičnostjo, ki jo povzroča »terapija«: izguba TP53/RB1, zmanjšana signalizacija AR, križanje poti PI3K/AKT in MAPK/ERK ter epigenetsko preoblikovanje in regulacija z nekodirajočimi RNA. V takšnih okoljih SOX2 olajša pobeg tumorskih celic izpod nadzora AR in vzdržuje nevroendokrine programe, zaradi česar je bolezen odporna na standardno hormonsko terapijo.

Od tod izvira uporabno vprašanje: ali se lahko SOX2 in sorodni dejavniki uporabijo kot biomarkerji plastičnosti/tveganja NEPC in kot tarče za kombinirano terapijo (zaviralci vzdrževalnih kaskad, epigenetska zdravila, oligonukleotidni pristopi)? Pregled v reviji Genes & Diseases sistematizira zbrane podatke o vlogi dejavnikov SOX pri raku prostate in poudarja SOX2 kot ključno »stikalo« plastičnosti tumorja – z neposrednimi zaključki za stratifikacijo bolnikov in načrtovanje prihodnjih kliničnih preskušanj.

Ključna ideja: SOX2 kot arhitekt "prekvalifikacije" tumorja

Pregled poudarja, da povečana ekspresija SOX2 v tkivih raka prostate korelira z agresivnim potekom in slabšim izidom, na celični ravni pa ta dejavnik:

• izboljša proliferacijo in preživetje (vključno z antiapoptotičnimi programi);
• povečuje invazijo/migracijo in spodbuja metastaze;
• tvori odpornost na terapije (od deprivacije androgenov do citotoksičnih zdravil);
• sproži linearno reorganizacijo od kastracijski odpornega raka prostate (CRPC) do NEPC.
  Na molekularnem zemljevidu je to povezano s križnimi potmi PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog, interakcijo z embrionalnimi pluripotentnimi faktorji in regulacijo z nekodirajočimi RNA.

Kako točno SOX2 vleče niti?

Običajno je SOX2 pomemben za razvoj prostate in ohranjanje stanja matičnega debla. V tumorju ponovno uporablja ista »orodja«:

• Plastičnost linije in EMT. SOX2 sodeluje pri prehodu v nevroendokrini fenotip, ohranja vmesno stanje, podobno steblu, in olajša epitelijsko-mezenhimski prehod. Številne študije so opisale povezavo SOX2 z nevronskimi faktorji (npr. ASCL1) med pretvorbo CRPC→NEPC.
• Osi signalizacije rasti. Aktivacija PI3K/AKT in MAPK/ERK pomaga celicam pri delitvi in preprečevanju apoptoze; Hedgehog pogosto pospeši isti potek dogodkov, pri čemer SOX2 morda deluje nižje v signalni poti.
• Regulacija z nekodirajočimi RNA. MikroRNA in dolge nekodirajoče RNA natančno uravnavajo ravni SOX2 in njegovih tarč; spreminjanje tega polja je tipična tehnika tumorjev za hitro prilagajanje.

Kaj to pomeni za kliniko – trije praktični vektorji

1. Biomarker tveganja in trajektorije bolezni. Povišan SOX2 je povezan z agresivnejšim potekom bolezni, zemljevidi ekspresije pa lahko nakazujejo, kje pričakovati nevroendokrino konverzijo in odpornost na zdravila. 2) Terapevtska tarča. Konceptualno je na voljo več pristopov: zaviranje transkripcijske aktivnosti SOX2, ciljanje na podporne poti (PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog) in modulacija njegovih regulacijskih nekodirajočih RNA. 3) Kombinirani režimi zdravljenja. Ta pregled poudarja logiko zgodnje kombinacije strategij proti SOX2 s terapijo, usmerjeno na androgene, v podskupinah z visokim tveganjem za plastičnost. To je predmet kliničnih preskušanj faze II/III.

Zakaj se je tema pojavila ravno zdaj?

»Epidemija« kastracijski odpornega in nevroendokrinega raka prostate se nadaljuje, kjer standardni hormonski režimi hitro izgubljajo svojo učinkovitost. Glede na to tako akademski pregledi kot tudi gradiva za medije poudarjajo vlogo SOX2 kot osrednjega »stikala«, ki pomaga tumorjem preživeti terapevtski pritisk, spremeniti svojo identiteto in nadaljevati z rastjo. Za razvoj ciljno usmerjenih posegov ni pomembno toliko »izklopiti« posamezne beljakovine, temveč motiti njeno mrežo interakcij in virov plastičnosti.

Kaj je še treba preizkusiti (raziskovalni načrt)

• Prospektivna validacija SOX2 kot prognostičnega označevalca (vključno s tveganjem za NEPC) v multicentričnih kohortah.
• Funkcionalni testi kombinacij (zaviralci PI3K/AKT, zaviralci MAPK/ERK, modulatorji BET, oligonukleotidi proti regulatornim RNA, PROTAC/razgradniki) v modelih, kjer plastičnost povzroča klinično pomemben terapevtski tlak.
• Diagnostične plošče: skupna ocena SOX2 z AR signalizacijo, ASCL1, epigenetskimi in miRNA podpisi za izbiro bolnikov v študijah.
  Ti koraki bodo pomagali preoblikovati konceptualni cilj v praktično orodje za stratifikacijo in zdravljenje.

Pomembne izjave o omejitvi odgovornosti

To je pregled, ki združuje in interpretira različne podatke (celične modele, poskuse na živalih, študije tkivnih markerjev, retrospektivne klinične raziskave). Vzročnost in obseg učinkov v resnični praksi zahtevata randomizirana preskušanja in standardizirano diagnostiko plastičnosti. Kljub temu se soglasje različnih virov – od povzetkov PubMed do neodvisnih pregledov o SOX2 – zbližuje: je eden ključnih regulatorjev agresivnega poteka raka prostate in vredna tarča za ciljno onkologijo.

Izvirni vir: Du G., Huang X., Su P., Yang Y., Chen S., Huang T., Zhang N. Vloga transkripcijskih faktorjev SOX pri raku prostate: s poudarkom na SOX2. Genes & Diseases (2025) 12(6):101692. DOI: 10.1016/j.gendis.2025.101692.