Nosilci E. coli, ki proizvaja kolibaktin, imajo trikrat večje tveganje za razvoj kolorektalnega raka.

V reviji eGastroenterology je bila objavljena študija japonskih onkologov in gastroenterologov: pri ljudeh z familiarno adenomatozno polipozo (FAP) so v vzorcih polipov iskali E. coli, ki nosi otočke pks in proizvaja genotoksin kolibaktin. Izkazalo se je, da je bila pri bolnikih, ki so jim že diagnosticirali kolorektalni rak, prisotnost takšnih bakterij v polipih trikrat pogostejša kot pri bolnikih brez raka v anamnezi. To podpira idejo, da lahko posamezni mikroorganizmi mikrobioma pospešijo karcinogenezo v genetsko ranljivem debelem črevesu.

Ozadje študije

Družinska adenomatozna polipoza (FAP) je dedni sindrom zaradi mutacij APC, pri katerem je debelo črevo posejano z adenomi in je tveganje za kolorektalni rak (CRC) izjemno visoko že v mladih letih. Tudi ob aktivnem endoskopskem spremljanju in preprečevanju jemanja zdravil pri nekaterih bolnikih bolezen hitro napreduje, kar spodbuja iskanje dodatnih "pospeševalcev" karcinogeneze, tudi med sestavinami črevesnega mikrobioma.

Eden takšnih kandidatov je že dolgo veljal za kolibaktin, genotoksin sevov Escherichia coli, ki nosijo otočke pks. V modelih in kliničnih serijah povzroča poškodbe DNK, značilne zamude celičnega cikla in tvori prepoznaven mutacijski podpis SBS88/ID18 v epiteliju debelega črevesa; pri nekaterih bolnikih s sporadičnim kolorektalnim rakom prisotnost tega podpisa razlikuje specifičen molekularni podtip tumorja. Zaradi tega je pks+ E. coli potencialni modifikator tveganja, zlasti tam, kjer je genetsko ozadje že »pripravljeno« na rast tumorja.

Vendar pa so bili podatki o dednih sindromih fragmentarni: večina študij je preučevala sporadični kolorektalni karcinom in ne predrakavih stanj, kot je FAP; pogosto so uporabljale vzorce blata ali »mešana« tkiva, zaradi česar je težko povezati bakterije posebej s polipi; tkivni označevalci poškodbe DNK (npr. γ-H2AX) in vnetja pa so bili le redko ocenjeni vzporedno, da bi se bolje razumel mehanizem. Zato ostaja vprašanje, ali je pks+ E. coli pogostejša pri polipih bolnikov s FAP in ali je povezana s kliničnimi značilnostmi večjega onkološkega tveganja.

Nova študija v eGastroenterologiji odpravlja to vrzel: v kohorti bolnikov s FAP, večinoma brez predhodne kolorektalne operacije, so raziskovalci iskali pks+ E. coli v polipih in njeno prisotnost povezali z anamnezo kolorektalnega karcinoma in tkivnimi markerji poškodbe/vnetja DNK. Ta zasnova nam omogoča, da ocenimo ne le prevalenco domnevnega dejavnika tveganja, temveč tudi njegov biološki odtis v sami tarči karcinogeneze – kolonskih adenomih pri FAP.

Kontekst: Zakaj kolibaktin in FAP

Bakterije E. coli, ki proizvajajo kolibaktin (pks+ E. coli ), so že odkrili pri ~67 % bolnikov s sporadičnim kolorektalnim rakom in približno 21 % zdravih ljudi; v poskusih toksin povzroča poškodbe DNK (γ-H2AX), zaustavitev celičnega cikla in pospešuje tumorogenezo. Pri FAP, dedni bolezni, povezani z mutacijo APC, je črevesje polno adenomov in vsak "dodatek" k tveganju je še posebej kritičen. Novo delo ne preučuje po odstranitvi črevesja, temveč pri bolnikih z ohranjenim debelim črevesom – torej v najbolj "naravnem" okolju za mikrobioto.

Kako je bilo to storjeno

Od januarja 2018 do avgusta 2019 so bili med endoskopijo odvzeti vzorci polipov in sluznice 75 bolnikov s FAP in testirani na pks+ E. coli. Vzporedno so bili ocenjeni klinični dejavniki in izvedena imunohistokemija za poškodbe DNK (γ-H2AX) in vnetne markerje (IL-6, IL-1β). Bolnike, ki niso bili podvrženi kolorektalni operaciji, so primerjali ločeno, da bi izključili učinke operacije na mikrobioto.

Glavni rezultati

Pri neoperiranih bolnikih s FAP je bilo prenašanje pks+ bakterij E. coli v polipih bistveno pogostejše pri tistih, ki so predhodno imeli raka debelega črevesa: razmerje verjetnosti 3,25 (95 % IZ 1,34–7,91). Pri polipih z bakterijami pks+ je bil γ-H2AX (znak poškodbe DNK) močneje obarvan, IL-6 pa se je nagibal k povečanju; IL-1β se ni bistveno spremenil. Pri kadilcih je bil pks+ E. coli pogostejši, medtem ko spol, starost in alkohol niso pokazali pomembne povezave. Omeniti velja, da pri bolnikih po operaciji debelega črevesa bakterije pks+ v polipih niso bile zaznane – posreden namig na to, koliko operacija spremeni mikrobno "polje".

Kaj si je pomembno zapomniti (v dveh korakih)

• Povezava obstaja, vendar vzročnost ni dokazana: študija je asociativna in zasnovana tako, da ustvari hipotezo. Potrebne so velike multicentrične kohorte in longitudinalna opazovanja.
• Biomarkerji kolibaktinskega »odtisa« so jasni: γ-H2AX in vnetni signal (IL-6) sta bila povečana pri pks+ polipih – mehanistično se to ujema s sliko genomske nestabilnosti, ki jo povzroča kolibaktin.

Zakaj je to pomembno za bolnike z dednim tveganjem

FAP je redko, a resno stanje: adenomi se pojavljajo v desetinah in stotinah, tveganje za raka pa je visoko že v mladih letih. Če del tega tveganja »spodbuja« specifična bakterija, se pojavijo novi vzvodi preprečevanja. V študiji avtorji poudarjajo, da pks+ E. coli ni bila povezana z »gostoto« polipov (resnostjo FAP) – torej je bolj verjetno, da govorimo o kvalitativnem pospeševalniku karcinogeneze in ne le o »satelitu« več adenomov.

Kaj bi to lahko pomenilo v praksi (zaenkrat hipotetično)

• Presejalni testi za mikrobno tveganje: iskanje pks+ E. coli v biopsijah/blatu kot del nadzora bolnikov s FAP.
• Točkovno preprečevanje mikrobiote: ciljanje na kolibaktin (bakteriofagi, selektivni antibiotiki, probiotiki/postbiotiki) - šele po kliničnih preskušanjih.
• Odzivni markerji: spremljanje γ-H2AX, IL-6 kot indikatorjev stresa, ki ga povzročajo mikrobi, med intervencijami.
• Vedenjski dejavniki: Opustitev kajenja se zdi še posebej pomembna glede na večjo incidenco pks+ pri kadilcih.

Omejitve, ki so jih avtorji sami iskreno navedli

Majhen vzorec in en sam center omejujeta statistično moč; niso upoštevani vsi dejavniki življenjskega sloga (npr. prehrana); možna je pristranska izbira polipov; nekateri bolniki zaradi zakonskih omejitev niso imeli genetske potrditve. Avtorji posebej ugotavljajo, da je potrebna potrditev na zunanjih kohortah in iskanje "podpisa" kolibaktina v mutacijskem profilu (SBS88) – to bi pomagalo preiti od povezave k bolj zanesljivim zaključkom o prispevku toksina.

Kaj sledi?

Logičen naslednji korak so multicentrične študije pred/po posegih (polipektomija, sanitacija mikrobiote), integracija testiranja mikrobioma s kliničnimi in molekularnimi markerji ter testiranje, ali izkoreninjenje pks+ E. coli zmanjša dejansko tveganje za raka pri ljudeh s FAP. Če bo hipoteza potrjena, bomo imeli redek primer, kako je mogoče na specifičen mikrobni dejavnik ciljati za preprečevanje raka pri dednem sindromu.

Vir: Ishikawa H., Aoki R., Mutoh M. et al. Prispevek Escherichia coli, ki proizvaja kolibaktin , k karcinogenezi debelega črevesa. eGastroenterologija. 2025;3(2):e100177. https://doi.org/10.1136/egastro-2024-100177