Beljakovine v krvi lahko opozorijo na raka več kot sedem let pred diagnozo

V nedavni študiji, objavljeni v reviji Nature Communications, so britanski raziskovalci pri udeležencih iz britanske biobanke z uporabo opazovalnih in genetskih pristopov preučevali povezave med 1463 plazemskimi beljakovinami in 19 vrstami raka. Odkrili so 618 povezav med beljakovinami in rakom ter 317 biomarkerjev raka, vključno s 107 primeri, odkritimi v sedmih letih pred diagnozo raka.

Beljakovine igrajo ključno vlogo v večini bioloških procesov, vključno z razvojem raka, nekatere pa so znani dejavniki tveganja ali biomarkerji za raka. Medtem ko so prejšnje študije identificirale posamezne beljakovine, povezane z rakom, nove metode multipleksne proteomike omogočajo sočasno ocenjevanje beljakovin v velikem obsegu, zlasti tistih, ki ostajajo neraziskane v kontekstu tveganja za raka.

Prospektivne študije se soočajo z izzivi zaradi zmede in pristranskosti, vendar genetske variacije, ki vplivajo na raven beljakovin, zagotavljajo dodatne dokaze. Genetski napovedovalci, zlasti cis-pQTL (lokusi kvantitativnih lastnosti beljakovin), zagotavljajo trdne dokaze o povezavah med beljakovinami in rakom. Integracija opazovalnih in genetskih pristopov poveča verjetnost identifikacije beljakovin, ki so lahko vzročno povezane z razvojem in napredovanjem raka.

Ta kombinirani pristop pomaga bolje razumeti biologijo raka, prepoznati terapevtske tarče in odkriti diagnostične biomarkerje. Zato so raziskovalci v tej študiji uporabili integrirano strategijo multiomike, ki združuje prospektivne kohortne in eksomske analize za identifikacijo beljakovin, ki so potencialno vključene v etiologijo raka.

V študiji so bili uporabljeni podatki iz britanske biobanke, prospektivne kohorte 44.645 odraslih (po izključitvah), starih od 39 do 73 let, z mediano spremljanjem 12 let. Udeleženci so bili podvrženi oceni, ki je vključevala vprašalnik, antropometrične meritve in odvzem vzorcev krvi. Vzorci plazme so bili analizirani z uporabo testa Olink Proximity Extension Assay za kvantifikacijo 1463 beljakovin. Podatki o registraciji raka in smrti so bili pridobljeni s povezavo z nacionalnimi registri. Podatki o sekvenciranju eksomov so bili uporabljeni za preučevanje genetskih povezav z ravnmi beljakovin.

Rezultati in razprava Opazovalne analize so zajele 4921 primerov raka z mediano starosti 66,9 let. Ugotovljeno je bilo, da so ljudje, ki so zboleli za rakom, starejše starosti, imajo višjo stopnjo odvisnosti in družinsko anamnezo raka v primerjavi s celotnim vzorcem analize. Ženske z rakom so imele manj otrok, zgodnejši začetek menstruacije, višjo stopnjo postmenopavzalnega statusa, uporabljajo hormonsko nadomestno zdravljenje in ne uporabljajo peroralnih kontraceptivov.

Skupno 371 beljakovin je pokazalo pomembne povezave s tveganjem za vsaj eno vrsto raka, kar je povzročilo 618 povezav med beljakovinami in rakom. Od teh povezav jih je bilo 304 povezanih z beljakovinami, obogatenimi z izražanjem mRNA v kandidatnih tkivih ali celicah rakavega izvora. Večina povezav je bila ugotovljena za beljakovine, povezane s hematološkimi raki z visoko ekspresijo mRNA v celicah B ali celicah T, vendar so bile povezave ugotovljene tudi z beljakovinami z visoko ekspresijo mRNA v različnih drugih tkivih, kot so jetra, ledvice, možgani, želodec, pljuča, debelo črevo, požiralnik in endometrij.

Hematološke malignome, vključno z ne-Hodgkinovim limfomom (NHL), difuznim velikoceličnim ne-Hodgkinovim limfomom B (DLB-celični ne-Hodgkinov limfom), levkemijo in multiplim mielomom, so predstavljale več kot polovico ugotovljenih povezav.

Pomembne povezave so vključevale TNFRSF13B in SLAMF7 s tveganjem za multipli mielom, PDCD1 in TNFRSF9 s tveganjem za NHL ter FCER2 in FCRL2 s tveganjem za levkemijo. Poleg tega so bile ugotovljene povezave z rakom jeter (npr. IGFBP7 in IGFBP3), rakom ledvic (npr. HAVCR1 in ESM1), rakom pljuč (npr. WFDC2 in CEACAM5), rakom požiralnika (npr. REG4 in ST6GAL1), rakom debelega črevesa in danke (npr. AREG in GDF15), rakom želodca (npr. ANXA10 in TFF1), rakom dojke (npr. STC2 in CRLF1), rakom prostate (npr. GP2, TSPAN1 in FLT3LG), rakom endometrija (npr. CHRDL2, KLK4 in WFIKKN1) in rakom jajčnikov (npr. DKK4 in WFDC2).

Manj povezav je bilo ugotovljenih pri raku trebušne slinavke, ščitnice, melanomu ali raku ustnic in ustne votline. Analize poti so pokazale, da lahko adaptivni imunski odziv igra vlogo pri hematoloških rakih. Po stratifikaciji povezav po spolu je bila ugotovljena minimalna heterogenost.

Skupno 107 povezav med beljakovinami in rakom je ostalo pomembnih sedem let po odvzemu krvi, genetske analize pa so potrdile 29 od teh. Poleg tega so štiri povezave potrdili tako dolgoročni podatki (> 7 let) kot tudi analize, ki vključujejo genetske rezultate cis-pQTL in eksomskih beljakovin (exGS): NHL je bil povezan s CD74 in TNFRSF1B, levkemija z ADAM8 in pljučni rak s SFTPA2. Rezultati so identificirali 38 beljakovin, povezanih s tveganjem za raka, ki so tudi tarče trenutno odobrenih zdravil, kar kaže na njihov potencial za terapevtsko uporabo za zmanjšanje tveganja za raka.

Čeprav gre za največjo kohortno študijo, ki preučuje beljakovine v krvnem obtoku in raka, je bila analiza omejena na izhodiščne ravni beljakovin, kar je lahko privedlo do podcenjevanja tveganj zaradi regresije, pristranske do povprečja. Prav tako je bila moč študije omejena za redke vrste raka in premalo zastopane populacije, kar je zahtevalo nadaljnje študije v različnih kohortah.

Skratka, študija je odkrila več povezav med krvnimi beljakovinami in tveganjem za raka, od katerih so bile mnoge odkrite do sedem let pred diagnozo raka. Genetske analize so potrdile njihovo potencialno vlogo pri razvoju raka. Poleg tega bi lahko ugotovitve pomagale prepoznati beljakovine, ki bi lahko olajšale zgodnje odkrivanje stadijev raka pri ljudeh s tveganjem, kar bi ponudilo obetavne biomarkerje za zgodnjo diagnozo in boljše izide bolnikov.