Molekularni mehanizmi serotoninskega receptorja 5-HT1A razkriti: korak k novim antidepresivom

Raziskovalci na medicinski fakulteti Icahn na Mount Sinai so naredili pomemben korak k naslednji generaciji antidepresivov in antipsihotikov z odkrivanjem molekularnih mehanizmov enega od ključnih možganskih receptorjev, serotoninskega receptorja 5-HT1A.

V članku, objavljenem v reviji Science Advances, je ekipa podrobno opisala strukturne značilnosti receptorja 5-HT1A in njegove interakcije s signalnimi proteini G-proteinov, ki določajo, katere poti znotrajcelične aktivacije so prednostne pri vezavi na različna zdravila. Ta receptor je odgovoren za uravnavanje razpoloženja, čustev in kognitivnih procesov ter je tudi tarča tradicionalnih antidepresivov in novih psihedeličnih terapij.

»Receptor 5-HT1A je kot nadzorna plošča, ki uravnava odziv možganskih celic na serotonin, glavni nevrotransmiter razpoloženja,« pojasnjuje vodilni avtor dr. Daniel Wacker. »Naše ugotovitve kažejo, kako natančno deluje ta nadzorna plošča: katera stikala jo vklopijo, kako uglašujejo signale in kje so njene meje. To bi nam lahko pomagalo pri oblikovanju zdravil, ki so bolj ciljno usmerjena in imajo manj stranskih učinkov.«

Edinstvenost študije je v tem, da je ekipa prvič pokazala, da receptor samodejno aktivira določene celične signalne poti ne glede na zdravilo. Hkrati lahko različna zdravila okrepijo ali oslabijo aktivacijo teh poti. Na primer, antipsihotik asenapin (Saphris) je pokazal selektiven učinek na specifično pot zaradi šibke aktivnosti na receptorju.

Z uporabo naprednih tehnik, vključno z visokoločljivostno krioelektronsko mikroskopijo, so znanstveniki vizualizirali, kako se receptor veže na G-proteine in kako različna zdravila vplivajo na ta proces. Eno najbolj presenetljivih odkritij je bila vloga fosfolipida, maščobne molekule v celični membrani, ki deluje kot "skriti kopilot", ki usmerja aktivnost receptorja. To je prvič, da je bila takšna vloga ugotovljena za ta razred receptorjev.

Razumevanje mehanizma 5-HT1A bi lahko pojasnilo, zakaj tradicionalni antidepresivi začnejo učinkovati šele po nekaj tednih. To novo razumevanje receptorja odpira možnost ustvarjanja hitrejših in učinkovitejših zdravil, ki bi lahko bila koristna ne le za depresijo, temveč tudi za psihozo in kronično bolečino.

"Šele na začetku poti smo, vendar ti rezultati že zagotavljajo jasno razumevanje, kako lahko ustvarimo zdravila naslednje generacije z visoko specifičnostjo in manj stranskimi učinki," zaključuje dr. Wacker.

V prihodnje namerava ekipa nadalje raziskati vlogo fosfolipida, preizkusiti svoje ugotovitve v bolj kompleksnih modelih in začeti razvijati nova zdravila na podlagi teh molekularnih podatkov, vključno z obetavnimi kandidati iz psihedelične skupine.