Cinkovi nanodelci napadajo rakave celice na presnovni fronti

Znanstveniki s farmacevtske univerze Shenyang (Kitajska) so objavili obsežen pregled uporabe nanomaterialov na osnovi cinka v boju proti raku v teranostiki, v katerem so razkrili njihove edinstvene mehanizme delovanja, uspešne predklinične primere in glavne izzive na poti do klinične uporabe.

Zakaj cink?

Rakave celice presnavljajo energijo na način, ki pospešuje aerobno glikolizo in podpira hitro rast. To ustvarja presežek reaktivnih kisikovih spojin (ROS) in sili tumor, da gradi antioksidativno obrambo, predvsem glutation (GSH), kar mu omogoča preživetje oksidativnega stresa.

Zn²⁺ ioni lahko to prilagoditev motijo na več ravneh:

• Blokirajo ključne encime glikolize (gliceraldehid-3-fosfat dehidrogenaza, laktat dehidrogenaza) in encime Krebsovega cikla,
• Motijo verigo prenosa elektronov v mitohondrijih, kar poveča uhajanje elektronov in nastanek superoksidnih anionov,
• Neposredno povečajo raven ROS z mitohondrijskimi reakcijami redukcije kisika in z zaviranjem metalotioneinov, ki se običajno vežejo na Zn²⁺ in ščitijo celico pred oksidacijo thno.org.

Vrste nanomaterialov in njihove lastnosti

Nanomaterial	Sestavljeno	Značilnosti delovanja
ZnO₂	Cinkov peroksid	Hitro sproščanje Zn²⁺ in kisika v kislem okolju tumorja; plinska terapija
ZnO	Cinkov oksid	Fotokatalitični in fototermični učinki pod svetlobo; ustvarjanje ROS pod laserskim obsevanjem
ZIF-8	Imidazolat-Zn	Pametno pH-občutljivo ogrodje za ciljno dajanje zdravil; samosproščanje Zn²⁺
ZnS	Cinkov sulfid	Izboljša ultrazvočno (SDT) in fotodinamično terapijo s spodbujanjem lokalnega nastajanja ROS

Multimodalni pristopi

1. Kemoterapija: Cinkovi nanodelci povečajo penetracijo zdravil proti raku tako, da poškodujejo membrane in zavirajo razstrupljevalne encime v tumorju.
2. Fotodinamična terapija (PDT): Pri obsevanju nanodelci ZnO in ZIF-8 ustvarjajo ROS, ki ubijajo bližnje tumorske celice, ne da bi pri tem poškodovali zdravo tkivo.
3. Sonodinamika (SDT): Ultrazvok aktivira nanodelce ZnS, kar sproži kaskado ROS in apoptozo.
4. Plinska terapija: ZnO₂ se razgradi v tumorskem mikrookolju, pri čemer sprošča kisik in zmanjšuje hipoksijo, kar poveča občutljivost na citostatike.
5. Imunomodulacija: Zn²⁺ aktivira pot STING in MAPK v dendritičnih celicah, s čimer okrepi infiltracijo CD8⁺ T-limfocitov in ustvari protitumorski spomin.

Predklinični uspehi

• V modelu karcinoma debelega črevesa je ZIF-8, napolnjen s cisplatinom, popolnoma zavrl rast tumorja pri miših brez sistemske toksičnosti.
• Pri melanomu je kombinacija ZnO-PDT in zaviralca PD-1 povzročila popolno regresijo primarnih in oddaljenih bezgavk.
• Nanodelci ZnO₂ v kombinaciji z donorji H₂O₂ so povzročili lokalni izbruh ROS in zaustavitev rasti v estrogeno odvisnem tumorju dojke.

Težave in možnosti

1. Varnost in biorazgradnja: Treba je čim bolj zmanjšati kopičenje ionskega cinka v jetrih in ledvicah ter zagotoviti nadzorovano razgradnjo nanodelcev.
2. Standardizacija sinteze: za primerljivost rezultatov so potrebni enotni protokoli in strog nadzor nad velikostjo, obliko in površino delcev.
3. Ciljanje: PEG-SL ali premazi protiteles na površini za ciljno dostavo v tumor in obvod RES.
4. Klinični prevod: Večina podatkov je do sedaj omejena na mišje modele; potrebne so toksikološke in farmakokinetične študije na velikih živalih ter preskušanja faze I na ljudeh.

Avtorji pregleda ugotavljajo, da je uspeh cinkovih nanodelcev v predkliničnih modelih v veliki meri posledica njihovega »večkrakega« delovanja – sočasne motnje presnove energije tumorja, povečanega oksidativnega stresa in aktivacije protitumorske imunosti. Tukaj je nekaj ključnih citatov iz članka:

• »Cinkovi nanodelci lahko hkrati napadajo tumorje na treh frontah – presnovni, oksidativni in imunski – zaradi česar so edinstveno orodje za protokole kombinirane terapije,« je dejal dr. Zhang, glavni avtor pregleda.
• »Glavni izziv je zdaj razvoj biokompatibilnih premazov in ciljno usmerjenih sistemov za dajanje, ki bodo preprečili kopičenje cinkovih ionov v zdravih tkivih in zagotovili natančno aktivacijo v tumorju,« dodaja profesor Li.
• »V kombiniranju Zn nanomaterialov z imunoterapijo vidimo velik potencial: njihova sposobnost krepitve STING signalizacije in privabljanja citotoksičnih T-celic je lahko ključni korak k dolgoročnemu nadzoru raka,« pravi soavtor študije dr. Wang.

Cinkovi nanomateriali odpirajo nove meje v onkologiji, saj omogočajo hkratno motenje energijskega metabolizma tumorja, povečanje oksidativnega stresa in spodbujanje imunskega odziva. Zaradi svoje raznolikosti in prilagodljivosti v kombiniranih režimih zdravljenja so obetavno orodje za naslednjo generacijo terapij proti raku.