Serin proti "diabetičnim" žilam v mrežnici: kaj je pokazala študija

Članek, ki ga je v reviji Theranostics objavila skupina raziskovalcev s Harvard/Children's Hospital Boston, je pokazal, da je uživanje običajne aminokisline serina znatno zaviralo nenormalno proliferacijo krvnih žil v mrežnici (neovaskularizacijo) v klasičnem mišjem modelu hipoksične retinopatije. Ta "nenormalna" tvorba žil je osnova za retinopatijo nedonošenčkov in proliferativno diabetično retinopatijo, dva glavna vzroka za izgubo vida.

Ideja na kratko

Med hipoksijo fotoreceptorji doživljajo energijsko stradanje in pošljejo signal za "gradnjo več žil" – to povzroči številne krhke, prepustne kapilare. Avtorji so preizkusili, ali bi se ta patološki odziv oslabil, če bi mrežnico hranili s serinom (ključno aminokislino v presnovi enojnih ogljikovih skupin in predhodnikom številnih lipidov). Odgovor je pritrdilen in precej prepričljiv.

Kaj točno so storili?

• Uporabljen je bil model retinopatije, povzročene s kisikom (OIR): novorojene miši so hranili v 75 % O₂ in nato prenesli na zrak – to je povzročilo »valovito« smrt in nato hipoksijo mrežnice z vrhuncem neovaskularizacije 17. dan življenja.
• Serin so dajali sistemsko (intraperitonealno ali peroralno) v obdobju relativne hipoksije. Matere so bile ločeno dane na dieto z nizko vsebnostjo serina/glicina, da bi opazili nasprotni učinek.
• Skupine so primerjali glede na površino neovaskularizacije in "brezkrvnih" con ter izvedli "multi-omsko" analizo mrežnice: metabolomika, lipidomika, proteomika, scRNA-sekvenciranje. Poleg tega so še farmakologijo: blokirali so β-oksidacijo maščobnih kislin (etomoksir/malonil-CoA) in mitohondrijsko ATP sintazo (oligomicin), da bi preverili, preko česa deluje serin.

Ključni rezultati

• Manj patoloških žil. Serin je znatno zmanjšal površino neovaskularizacije, medtem ko jo je pomanjkanje serina/glicina v materini prehrani, nasprotno, povečalo.
• Energija je v središču zgodbe. Učinek serina je izginil, ko sta bili oksidacija maščob (FAO) ali oksidativna fosforilacija (OXPHOS) zavrti. To pomeni, da je zaščita odvisna od mitohondrijev. V proteomiki se poveča število beljakovin OXPHOS; v transkriptomiki pa se poveča število "dihalnih" genov in zmanjšajo proangiogeni signali v skupini fotoreceptorjev palic.
• Sled lipidov. V mrežnici se je povečala koncentracija fosfatidilholinov, najpogostejših membranskih fosfolipidov, kar je logično za tkiva s kolosalno obnovo membran (fotoreceptorji).
• Kandidat za mediatorja: HMGB1 je bil identificiran kot možen nodalni regulator, preko katerega serin duši proangiogene signale med hipoksijo.

Zakaj je to pomembno?

Današnja »težka« zdravljenja – laser in injekcije proti VEGF – ohranjajo vid, vendar imajo omejitve in potencialna tveganja, zlasti pri dojenčkih. Preprosta prehranska strategija, usmerjena v presnovo mrežničnih nevronov, bi lahko bila nežno dopolnilo ali »most« med zdravljenji. Opazovalni podatki pri ljudeh so posredno skladni: nizek serin je povezan z makularno neovaskularizacijo, preoblikovanje serinsko/glicinske poti pa je bilo opisano pri ROP in diabetični retinopatiji. To delo dodaja vzročnost, čeprav v modelu.

Bodite previdni: zaenkrat so to miši

• OIR je model, ne popolna kopija človeških bolezni; neposrednega "prevajanja" odmerkov serina na ljudi ni mogoče.
• Sistemsko dodajanje aminokislin ni "neškodljiv vitamin": v nekaterih primerih imajo lahko presežek aminokislin/presnovne spremembe neželene učinke.
• Potrebne so klinične študije: varnostni režimi, okna učinkovitosti (pri nedonošenčkih v primerjavi z odraslimi z diabetično retinopatijo), kombinacija z anti-VEGF in vpliv na izhodiščno preoblikovanje žil.

Kaj sledi?

Logični naslednji koraki so majhni klinični pilotni projekti z biomarkerji mitohondrijske funkcije/lipidnega profila mrežnice, testiranje serina v kombinaciji z obstoječimi terapijami in iskanje natančnih "molekularnih gumbov" (isti HMGB1) za ciljno usmerjeno intervencijo brez sistemskega nalaganja aminokislin.