Derivati talidomidnih spojin povzročijo smrt odpornih rakavih celic

Študija, ki jo je izvedla Goethejeva univerza v Frankfurtu, kaže na možnost uporabe derivatov talidomida za zdravljenje raka. Talidomid se je v petdesetih letih prejšnjega stoletja prodajal kot uspavalna tableta. Kasneje je postal znan po tem, da je v zgodnjih fazah nosečnosti povzročal hude prirojene okvare.

Znano je tudi, da molekula označuje beljakovine v celici za uničenje. V okviru trenutne študije so znanstveniki ustvarili derivate talidomida. Uspelo jim je dokazati, da te snovi vplivajo na uničenje beljakovin, odgovornih za preživetje rakavih celic.

Morda nobena druga molekula ni imela tako burne preteklosti kot talidomid. Bila je glavna sestavina zdravila, ki je bilo v petdesetih letih prejšnjega stoletja v mnogih državah odobreno kot pomirjevalo in uspavalo. Toda kmalu je postalo jasno, da nosečnice, ki so jemale talidomid, pogosto rodijo otroke s hudimi deformacijami.

Vendar pa medicina v zadnjih desetletjih znova polaga velike upe vanj. Študije so med drugim pokazale, da zavira rast krvnih žil in je zato potencialno primeren za odrezovanje tumorjev od njihovega hranilnega medija. Nato se je izkazal tudi za zelo učinkovitega pri zdravljenju multiplega mieloma, malignih tumorjev v kostnem mozgu.

»Zdaj vemo, da lahko talidomid imenujemo 'molekularno lepilo',« pojasnjuje dr. Xinglai Cheng z Inštituta za farmacevtsko kemijo na Goethejevi univerzi v Frankfurtu. »To pomeni, da je sposoben zgrabiti dve beljakovini in ju združiti.«

To je še posebej zanimivo, ker je eden od teh proteinov nekakšen "stroj za označevanje": drugemu proteinu pripne nedvoumno oznako "SMETI".

Derivati talidomida C5, C6 in C7 spreminjajo CRBN, "stroj za označevanje", tako da se lahko veže na BCL-2. Na ta način je molekula BCL-2 označena za razgradnjo – možna nova strategija za boj proti raku. Avtor: dr. Xinglai Cheng.

Sistem za odstranjevanje odpadkov v celici prepozna to oznako: zgrabi označeno molekulo beljakovine in jo razreže. »Ta mehanizem pojasnjuje različne učinke talidomida,« pravi Cheng. »Odvisno od tega, katera beljakovina je označena, lahko povzroči deformacije med embrionalnim razvojem ali uniči maligne celice.«

Ta mehanizem odpira velike možnosti za medicino, saj so rakave celice za preživetje odvisne od določenih beljakovin. Če bi jih lahko sistematično ciljali in zdrobili, bi morda bolezen lahko ozdravili. Težava je v tem, da je molekularno lepilo precej nenavadno.

Eden od njegovih vezavnih partnerjev je vedno označevalni stroj celice ali, v znanstvenem žargonu, E3 ligaza, imenovana CRBN. Le zelo malo od več tisoč beljakovin v telesu je lahko drugi partner – kateri so, je odvisno od lepila.

»Ustvarili smo torej vrsto derivatov talidomida,« pravi Cheng. »Nato smo preizkusili, ali imajo adhezivne lastnosti in če jih imajo, proti katerim beljakovinam so učinkoviti.« Raziskovalci so svoje derivate dodali vsem beljakovinam v gojeni celični liniji. Nato so opazovali, katere od teh beljakovin so se nato razgradile v prisotnosti CRBN.

»Med tem smo identificirali tri derivate, ki bi lahko označili celični protein, ki je zelo pomemben za razgradnjo, BCL-2,« pojasnjuje Cheng. »BCL-2 preprečuje celicam, da bi aktivirale svoj program samouničenja, zato celice umrejo, če ga ni.«

Zato je BCL-2 že dolgo v središču raziskav raka. Obstaja celo zdravilo za levkemijo, imenovano venetoklaks, ki zmanjša učinkovitost BCL-2 in tako povzroči samouničenje mutiranih celic.

»Vendar pa je v mnogih rakavih celicah sam BCL-2 mutiran. Posledično venetoklaks ne zavira več te beljakovine,« pravi Cheng. »Pokazali smo, da tudi naši derivati označujejo to mutirano obliko za razgradnjo. Poleg tega so naši partnerji na Inštitutu Max Planck za biofiziko simulirali interakcijo derivatov talidomida z BCL-2 na računalniku. To je pokazalo, da se derivati vežejo na popolnoma druga mesta kot venetoklaks – rezultat, ki smo ga kasneje lahko eksperimentalno potrdili.«

Raziskovalci so svoje spojine preizkusili tudi na sadnih mušicah z rakavimi celicami. Stopnja preživetja muh, zdravljenih na ta način, je bila bistveno višja. Vendar Cheng opozarja, da si ne smete preveč upati, saj so ti rezultati še vedno temeljne raziskave. "Čeprav kažejo, da imajo modificirane molekule talidomida velik terapevtski potencial, še ne moremo reči, ali se bodo kdaj izkazale v praksi."

Rezultati študije so bili objavljeni v reviji Cell Reports Physical Science.