Evolucijske terapije: nova strategija zdravljenja raka z matematičnim modeliranjem

Rak predstavlja znatne izzive zaradi razvoja odpornosti in možnosti ponovitve. Odpornost lahko nastane zaradi trajnih genetskih sprememb v rakavih celicah ali negenetskih sprememb v vedenju rakavih celic, ki jih povzroči zdravljenje. Standardno zdravljenje raka običajno vključuje uporabo največjega toleriranega odmerka zdravila za učinkovito uničenje celic, občutljivih na zdravila. Vendar pa ta pristop dolgoročno pogosto ne uspe, ker lahko rakave celice, odporne na zdravila, rastejo hitreje, ko so vse celice, občutljive na zdravila, uničene.

Evolucijski pristop k zdravljenju, imenovan adaptivna terapija, prilagaja odmerke zdravljenja ali prekinitve glede na individualne odzive bolnikov. Cilj adaptivne terapije je ohraniti zadostno število občutljivih celic za nadzor rasti odpornih celic. Nedavne študije in klinična preskušanja so pokazala, da lahko adaptivna terapija učinkoviteje odloži razvoj odpornosti kot standardno zdravljenje.

Določanje odmerka in prekinitev zdravljenja za vsakega bolnika je zahtevno, ker je rak kompleksen razvijajoči se sistem in vsak bolnik je edinstven. Matematični modeli lahko pomagajo pri razvoju takšnih individualiziranih strategij zdravljenja. Dejansko je bilo razvitih več matematičnih modelov za preučevanje vpliva različnih strategij zdravljenja na izide pri bolnikih. Vendar pa obstoječi matematični modeli pogosto ignorirajo vpliv pridobljene odpornosti in plastičnosti rakavih celic. „Pridobljena odpornost“ zajema različne vrste odpornosti, ki nastanejo, pogosto zaradi genetskih sprememb. „Celična plastičnost“ se nanaša na sposobnost rakavih celic, da spremenijo svoje fenotipe kot odziv na spremembe v svojem mikrookolju, kot so nihanja odmerka zdravljenja ali prekinitev zdravljenja.

Raziskovalna skupina pod vodstvom dr. Kim Eunjunga iz Centra za raziskave informatike naravnih produktov na Korejskem naprednem inštitutu za znanost in tehnologijo (KIST, direktor Oh Sang-rok) je razvila teoretično osnovo za strategije zdravljenja raka, ki upoštevajo razvoj tumorja. Razvili so matematični model za napovedovanje razvoja tumorja z upoštevanjem pridobitve odpornosti rakavih celic in njihove sposobnosti spreminjanja fenotipskega vedenja (plastičnosti) med zdravljenjem. Analiza njihovega modela je razkrila pogoje za obstoj učinkovitega odmernega okna, razpona odmerkov, ki lahko vzdržujejo volumen tumorja na ravnotežni točki, kjer volumen tumorja ostane nespremenjen in stabilen.

Pri nekaterih tumorjih s plastičnostjo prekinitve zdravljenja pomagajo rakavim celicam, da ponovno postanejo občutljive, in se združijo z drugimi občutljivimi celicami, da zavirajo rast odpornih celic. Raziskovalna skupina je predlagala evolucijsko odmerno terapijo, ki vključuje zdravljenje v ciklih, ki so sestavljeni iz prekinitev zdravljenja, minimalnih učinkovitih odmerkov in maksimalnih toleriranih odmerkov. Prekinitve zdravljenja omogočajo plastičnim rakavim celicam, da ponovno postanejo občutljive, nakar se uporabi minimalni učinkovit odmerek za nadzor volumna tumorja. Nato se uporabi največji tolerirani odmerek za nadaljnje zmanjšanje velikosti tumorja. Ta odmerni cikel učinkovito nadzoruje volumen tumorja na obvladljivo raven. Numerične simulacije predlaganih strategij, uporabljenih pri bolniku z melanomom, dodatno ponazarjajo te ugotovitve. Rezultati kažejo, da lahko evolucijsko odmerjanje preusmeri dinamiko tumorja in ohrani velikost tumorja pod sprejemljivo ravnjo.

Razviti matematični model lahko pred kliničnimi preskušanji napove učinkovit razpon odmerkov kandidatov za zdravljenje raka. Pomaga lahko določiti protirakave učinke novih zdravljenj in določiti učinkovit razpon odmerkov za vsako zdravilo. Poleg tega model omogoča razvoj personaliziranih strategij zdravljenja raka, pri čemer upošteva evolucijsko dinamiko tumorja pri vsakem bolniku med zdravljenjem.

Citat: »V trenutni študiji smo poudarili vlogo fenotipske plastičnosti rakavih celic pri izboljšanju obvladljivosti tumorskega bremena z uporabo cikličnih odmerkov evolucijskega zdravljenja,« je dejal dr. Kim Yunjung iz Centra za raziskave informatike naravnih produktov na Korejskem inštitutu za znanost in tehnologijo.

Omenila je tudi načrte za uporabo matematičnega modela za načrtovanje študij na živalih in kliničnih preskušanj potencialnih zdravil proti raku, pridobljenih iz naravnih produktov, s ciljem vzpostavitve režimov odmerjanja, ki učinkovito nadzorujejo obremenitev tumorja.

Rezultati študije so bili objavljeni v reviji ScienceDirect.