Identifikacija proteina, odgovornega za genetsko vnetno bolezen

Ekipa raziskovalcev pod vodstvom dr. Hirotsuguja Ode iz skupine odličnosti CECAD za raziskave staranja na Univerzi v Kölnu je odkrila vlogo, ki jo ima določen beljakovinski kompleks pri nekaterih oblikah imunske disregulacije. Ta rezultat bi lahko vodil k razvoju novih terapevtskih pristopov, katerih cilj je zmanjšati avtoinflacijo in "obnoviti" imunski sistem bolnikov, ki trpijo zaradi genetske disfunkcije tega beljakovinskega kompleksa.

Študija z naslovom »Izguba funkcije bialeličnega človeškega SHARPIN-a povzroča avtoinflamacijo in imunsko pomanjkljivost« je bila objavljena v reviji Nature Immunology.

Linearni ubikvitin-sestavljajoči kompleks (LUBAC), sestavljen iz beljakovin HOIP, HOIL-1 in SHARPIN, je že dolgo prepoznan po svoji ključni vlogi pri ohranjanju imunske homeostaze. Prejšnje študije na miših so pokazale hude posledice izgube SHARPIN-a, ki vodijo do hudega dermatitisa zaradi prekomerne smrti kožnih celic. Vendar pa specifične zdravstvene posledice pomanjkanja SHARPIN-a pri ljudeh ostajajo nejasne.

Raziskovalna skupina je prvič poročala o dveh ljudeh s pomanjkanjem SHARPIN, ki kažeta simptome avtoinflacije in imunske pomanjkljivosti, vendar nepričakovano ne kažeta dermatoloških težav, kot so jih imeli miši.

Po nadaljnjih preiskavah so pri teh posameznikih ugotovili oslabljen kanonični odziv NF-κB, pomembno pot imunskega odziva. Imeli so tudi večjo dovzetnost za celično smrt, ki jo povzročajo člani superdružine faktorja tumorske nekroze (TNF). Zdravljenje enega bolnika s pomanjkanjem SHARPIN-a z anti-TNF terapijo, ki specifično zavira celično smrt, povzročeno s TNF, je povzročilo popolno odpravo avtoinflacije na celični ravni in v klinični sliki.

Študija kaže, da ima prekomerna in nenadzorovana celična smrt ključno vlogo pri genetskih vnetnih boleznih pri ljudeh. Odina ekipa je pomanjkanje SHARPIN dodala kot novega člana skupine genetskih vnetnih bolezni pri ljudeh, ki jih predlagajo poimenovati "prirojene napake celične smrti".

Zaščita pred imunsko disregulacijo Študija se je začela v laboratoriju dr. Dana Kastnerja na Nacionalnem inštitutu za zdravje (NIH) v Združenih državah Amerike. Znanstveniki so tam imeli priložnost opazovati enega bolnika z nepojasnjenimi epizodami vročine, artritisa, kolitisa in imunske pomanjkljivosti, ki so se pojavile v otroštvu.

Po pridobitvi informiranega soglasja so pri pacientu in njegovih družinskih članih izvedli sekvenciranje eksoma in ugotovili, da ima pacient uničujočo genetsko varianto v genu SHARPIN, ki je vodila do nezaznavnih ravni proteina SHARPIN. Ugotovili so tudi, da so pacientove celice kazale povečano nagnjenost k odmiranju tako v gojenih celicah kot v biopsijah pacienta.

Pomanjkanje SHARPIN-a pri ljudeh povzroča avtoinflamatorno reakcijo in glikogenozo v jetrih. Vir: Nature Immunology (2024). DOI: 10.1038/s41590-024-01817-w

Ekipa je tudi ugotovila, da se je razvoj limfoidnih germinalnih centrov – specializiranih mikrostruktur v adenoidih, ki so ključne za zorenje celic B našega imunskega sistema in s tem za proizvodnjo protiteles – znatno zmanjšal zaradi povečane smrti celic B. Te ugotovitve pojasnjujejo imunsko pomanjkljivost bolnikov in poudarjajo pomembno vlogo LUBAC pri ohranjanju imunske homeostaze pri ljudeh.

"Naša študija poudarja ključni pomen LUBAC-a pri zaščiti pred imunsko disregulacijo. Z razjasnitvijo molekularnih mehanizmov, ki so podlaga za pomanjkanje LUBAC-a, utiramo pot novim terapevtskim strategijam, namenjenim obnovi imunske homeostaze," je dejal Oda, glavni avtor študije.

Dodal je: »Eden od bolnikov s pomanjkanjem SHARPIN je bil pred prvim pregledom že leta priklenjen na invalidski voziček. Njegovi gležnji so bili vneti in hoja je bila preveč boleča. Genetska diagnoza nam je omogočila, da smo usmerili pravilno molekularno pot, ki je podlaga za njegove težave.«

Odkar je bolnik začel prejemati anti-TNF terapijo, je že skoraj sedem let brez simptomov. »Kot zdravnik in znanstvenik sem vesel, da imam priložnost s svojo raziskavo pozitivno vplivati na življenje enega bolnika,« je zaključil Oda.