Kako nikotinamid in zeleni čaj "sprožita" samočiščenje pri Alzheimerjevi bolezni

Znanstveniki z inštituta GeroScience (RA Santana, JM McWhirt, GJ Brewer in sodelavci) so ugotovili, da pomanjkanje gvanozin trifosfata (GTP) v starajočih se nevronih ovira odstranjevanje strupenih β-amiloidnih plakov, kombinacija nikotinamida in polifenola EGCG iz zelenega čaja pa obnavlja zaloge GTP, »ponastavlja« endocitozo in avtofagijo ter ščiti celice pred smrtjo. Študija je objavljena v reviji GeroScience.

Zakaj je to pomembno?

Pri Alzheimerjevi bolezni (AB) se v možganih kopičijo agregati β-amiloida (Aβ), kar moti sinapse in vodi v smrt nevronov. Do sedaj je bila večina terapevtskih prizadevanj usmerjena v neposredno uničenje Aβ ali zaščito nevronov pred z njim povezanimi toksičnimi učinki. Novo delo odpira alternativno pot: prilagajanje energijskega ravnovesja nevronov za obnovitev njihove sposobnosti samočiščenja.

Pomanjkanje GTP zavira očistek

• Vloga GTP: Poleg ATP je GTP potreben za delovanje GTP-aktivnih GTPaz (npr. Rab7, Arl8b), ki uravnavajo znotrajcelični transport in fago-/endocitozo.
• Starostne spremembe: S staranjem in v transgeničnem mišjem modelu 3×Tg-AD se zaloge prostega GTP v hipokampalnih nevronih zmanjšujejo, kar moti delovanje Rab7 in Arl8b ter blokira avtofagni tok.

Laboratorijske raziskave

1. Senzor GEVAL: Z uporabo gensko programiranega senzorja GEVAL so raziskovalci v realnem času merili ravni GTP/GDP v živih nevronih. V starih celicah je bilo razmerje GTP/GDP za 40–50 % nižje kot v mladih celicah.

2. Modulacija fago- in endocitoze:

   • Rapamicin (stimulator avtofagije) je nepričakovano še dodatno znižal GTP, kar je poslabšalo energijsko krizo in pospešilo celično smrt.

   • Bafilomicin (zaviralec lizosomske fuzije) je povečal GTP, vendar blokiral očistek, kar je poškodovalo tudi nevrone.

3. Vrnitev k mladosti s pomočjo molekul:

• 16-urna inkubacija starih nevronov z 2 mM nikotinamida (predhodnik NAD⁺) in 2 µM EGCG iz zelenega čaja je povrnila raven GTP na raven mladih celic.
• To je povzročilo aktivacijo Rab7-posredovane endocitoze in Arl8b-odvisne avtofagije, kar je povzročilo:
  • Znatna odstranitev znotrajceličnih agregatov Aβ,
  • Izboljšanje preživetja nevronov za 30–40 %,
  • Zmanjšanje označevalcev oksidativnega stresa (nitracija beljakovin).

Citati avtorjev

»Pokazali smo, da s starostjo povezana pomanjkljivost GTP v nevronih ni nepovraten del staranja, temveč ozdravljiva tarča. Njena obnova dobesedno 'ponovno zažene' fagocitozo in endocitozo, kar celicam omogoča, da se same znebijo toksinov,« komentira vodja študije dr. Ricardo Santana.

»EGCG in nikotinamid se že uporabljata v kliniki in zdaj je jasno, kako lahko njuna kombinacija neposredno vpliva na nevronsko proteostazo in potencialno upočasni ali celo obrne napredovanje Alzheimerjeve bolezni,« dodaja soavtor profesor James McWhirt.

Avtorji še posebej poudarjajo tri ključne točke:

1. Pomanjkanje GTP kot reverzibilna tarča
   »Zdi se, da so zgodnje faze Alzheimerjeve bolezni značilne po funkcionalnem primanjkljaju energije GTP in ne po popolni smrti nevronov,« ugotavlja dr. Ricardo Santana. »Z obnovitvijo GTP v bistvu 'ponastavimo' celične mehanizme samočiščenja in damo nevronom možnost preživetja.«

2. Sinergija nikotinamida in EGCG
   »Nikotinamid sodeluje pri regeneraciji NAD⁺ in posredno podpira biosintezo GTP, medtem ko EGCG aktivira antioksidativne poti prek Nrf2,« pojasnjuje prof. James McWhirt. »Njuna kombinacija je imela presenetljivo močan učinek na obnovitev avtofagije in endocitoze.«

3. Hitra pot do klinike
   »Obe komponenti sta že v klinični uporabi in imata ugoden varnostni profil,« dodaja dr. Grant Brewer. »To odpira resnično možnost testiranja pri bolnikih z zgodnjimi simptomi, da bi potrdili naše predhodne ugotovitve in hitro prešli na zdravljenje.«

Možnosti za klinično uporabo

• Razpoložljive sestavine: Nikotinamid in EGCG sta navedena kot varna aditiva za živila, kar olajša prehod na klinična preskušanja.
• Program preskušanja: Znanstveniki načrtujejo pilotne študije pri bolnikih v zgodnjih fazah Alzheimerjeve bolezni, da bi ocenili odmerjanje, trajanje zdravljenja in prenašanje.
• Nove terapevtske tarče: Obnavljanje nevronske energije GTP lahko dopolni obstoječe pristope, usmerjene v patologijo Aβ in tau, ter ustvari celovite strategije zdravljenja.

Zaključek: Ta študija opredeljuje pomanjkanje GTP-energije kot ključni reverzibilni vzrok kopičenja strupenih beljakovin in predlaga molekularni »ključ« – kombinacijo nikotinamida in EGCG – za obnovitev samočiščenja nevronov in zaščito pred nevrodegeneracijo.