Membranski holesterol: nova tarča pri kolorektalnem raku

Kolorektalni rak (CRC) je pogosto povezan z mutacijami v genu za supresor APC, kar vodi do nenadzorovane aktivacije signalizacije Wnt in rasti tumorja. V novem pregledu v reviji Trends in Pharmacological Sciences Cho in sodelavci podrobno opisujejo, kako okvare APC povzročijo kopičenje prostega holesterola na celični membrani, kar s spreminjanjem fizikalno-kemijskih lastnosti lipidnega dvosloja okrepi signalizacijo Wnt prek ključnega mediatorja Disheveled (Dvl) in transkriptorja β-katenina.

Kaj se dogaja na membranski ravni?

1. Regulacija holesterola z APC

   • Normalni APC sodeluje pri endocitozi in izkoriščanju membranskega holesterola, s čimer vzdržuje njegovo optimalno raven.

   • Ko APC mutira, je ta nadzor moten in presežek prostega holesterola se kopiči na območjih membrane.

2. Membransko tesnjenje in lokalizacija Dvl

   • Povečan delež holesterola naredi membrano bolj togo in spodbuja združevanje mikrodomen, kjer se nahajajo vezavna mesta za Wnt receptorje.

   • Dvl, osrednji adapter v Wnt poti, se tesno povezuje s temi domenami, kar izboljša njegovo signalizacijo β-kateninu.

3. Aktivirana transdukcija

   • Dolgotrajna aktivacija Dvl poveča raven citosolnega β-katenina, njegov premik v jedro in začetek proliferativne transkripcije, kar spodbuja rast in preživetje rakavih celic.

Eksperimentalni dokazi in terapevtske strategije

• Organoidi in celične linije: Pri zdravljenju s specifičnimi ligandi za prodajo holesterola ali membranskimi stabilizatorji smo opazili zmanjšanje združevanja Dvl, padec aktivnosti β-katenina in zaviranje rasti organoidov CRC.
• Mišji modeli: Sistemsko ali lokalno dajanje zdravil, ki izpodrivajo holesterol iz membranskih mikrodomen, je povzročilo 40–60 % upočasnitev napredovanja tumorja brez pomembne toksičnosti za normalna tkiva.

Prednosti novega pristopa

1. Namesto neposrednega ciljanja na β-katenin so
   priljubljeni, a težko dosegljivi znotrajcelični onkoproteini nadomeščeni z membranskim holesterolom, ki je lažje dostopna tarča.

2. Visoka selektivnost
   - zaradi lokalnega dajanja (hidrogeli, liposomi) je mogoče omejiti učinek zdravil na območju tumorja in se tako izogniti sistemskim učinkom.

3. Premestitev
   – Številne statinom podobne in membransko stabilizirajoče spojine so že odobrene za druge indikacije in jih je mogoče hitro testirati v kliniki za kolorektalni rak.

Citati avtorjev

»Izguba APC ni le molekularna otroška napaka poti Wnt, temveč tudi membranski pojav: presežek prostega holesterola določa togost lipidnega dvosloja in povečuje lokalno aktivacijo Dvl,« pojasnjuje A. Erazo-Oliveras, višji avtor pregleda.

»Ciljanje membranskega holesterola odpira novo pot za natančno terapijo kolorektalnega raka: veliko lažje je vplivati na sestavo membrane kot iskati jedro β-katenina,« dodaja V. Cho.

Naslednji koraki

• Klinična preskušanja: faza I/II za modulatorje holesterola v kombinaciji s kemoterapijo in imunoterapijo.
• Individualizacija zdravljenja: stratifikacija bolnikov glede na mutacijo APC in status membranskega holesterola za maksimalno korist.
• Spremljanje varnosti: preučevanje učinkov dolgoročne modulacije holesterola na delovanje drugih tkiv.

To odkritje ne pojasnjuje le novega mehanističnega vidika aktivacije Wnt pri kolorektalnem raku, temveč tudi utira pot "membranski terapiji", kjer holesterol postane Ahilova peta tumorja.