Mitohondrijske mutacije v jajcih se s starostjo ne kopičijo

Že dolgo je znano, da se število mutacij mitohondrijske DNK (mtDNK) v človeških tkivih s starostjo povečuje. Kaj pa se zgodi v oocitih, ključnih celicah za prenos mtDNK na naslednjo generacijo? Novo delo v Science Advances kaže, da pri ljudeh ni s starostjo povezanega povečanja mutacij mtDNK v oocitih, medtem ko se mutacije povečajo v krvi in slini. Poleg tega oociti kažejo znake prečiščevalne selekcije na podlagi frekvence alelov, ki »odstrani« potencialno škodljive spremembe.

Raziskovalne metode

Znanstveniki so sekvencirali mtDNK v posameznih oocitih: analizirali so 80 jajčec 22 žensk, starih od 20 do 42 let, rezultate pa primerjali z mtDNK iz krvi in sline istih udeleženk. Ocenili so heteroplazmijo (delež mutiranih kopij mtDNK) in porazdelitev mutacij po genomu, da bi prepoznali znake selekcije – predvsem primanjkljaj visokofrekvenčnih mutacij v funkcionalno kritičnih regijah.

Ključni rezultati

• Pri oocitih ni starostnega trenda. Za razliko od krvi in sline, kjer se je stopnja mutacij mtDNA s starostjo povečevala (za približno tretjino), pri človeških oocitih ni bilo zaznanega povečanja.
• Selekcija frekvence alelov. Visokofrekvenčne mutacije v oocitih so v funkcionalno pomembnih regijah mtDNK manj pogoste, kot bi pričakovali; nizkofrekvenčne so bolj enakomerno porazdeljene, kar kaže na delovanje prečiščevalne selekcije.
• V nasprotju s somatskimi tkivi: V krvi/slini istih žensk se mutacije s starostjo povečujejo, kar poudarja, da je reproduktivna linija zaščitena z mehanizmi nadzora kakovosti, za razliko od somatskih celic.

Interpretacija in klinični zaključki

Delo potrjuje idejo, da v človeški ženski zarodni liniji obstajajo biološke ovire proti kopičenju nevarnih mitohondrijskih variant, verjetno zaradi kombinacije ozkega grla, selektivnega izločanja mitohondrijev in/ali celične selekcije oocitov. V praksi to pomeni, da pozna starost mater sama po sebi ne vodi do plazu podobnega povečanja mutacij mtDNK v jajčecih. To ne odpravlja s starostjo povezanih tveganj, povezanih s kromosomskimi anevploidijami itd., vendar zmanjšuje zaskrbljenost, zlasti glede mitohondrijskih mutacij.

Avtorjevi komentarji

• Ključno sporočilo: Za razliko od krvi in sline se mutacije mtDNK v ženskih jajčnih celicah s starostjo ne kopičijo; »mtDNK v človeških jajčnih celicah je zaščitena pred kopičenjem mutacij, povezanih s starostjo,« poudarjajo avtorji. To je še posebej pomembno, saj ljudje »vse bolj odlašajo z rojstvom otrok«.
• Kako natančno so "zaščitene"? V oocitih so visokofrekvenčne (≥1 %) variante bistveno manj pogoste v kodirajočih regijah, medtem ko so nizkofrekvenčne variante bolj enakomerno porazdeljene. Avtorji to razlagajo kot frekvenčno odvisno prečiščevalno selekcijo, ki izloči potencialno škodljive mutacije.
• Praktične posledice: Spremljanje zmanjšuje zaskrbljenost, da poznejša starost matere sama po sebi poveča tveganje za prenos mitohondrijskih mutacij na otroke (to ne izničuje drugih tveganj, povezanih s starostjo, kot so anevploidije), in se lahko uporablja pri reproduktivnem svetovanju.
• Omejitve, ki so jih navedli avtorji: Študija je vključevala 80 posameznih jajčnih celic 22 žensk, starih od 20 do 42 let; vzorec in starostni razpon sta omejena, zato sta potrebna razširitev in neodvisna validacija.
• Kontekst s prejšnjimi podatki: Avtorji ugotavljajo skladnost z modeli primatov: pri makakih je bilo povečanje mutacij v oocitih opaženo le do starosti ~9 let, nato pa se ni več povečevalo – kar kaže na skupne obrambne mehanizme zarodne linije.

Avtorji poudarjajo, da se »število mutacij s starostjo ne povečuje«, zlasti pri oocitih, in da telo aktivno preprečuje fiksacijo potencialno škodljivih variant – še en argument v prid obstoju evolucijsko razvitih mehanizmov za zaščito zarodne linije. Opozarjajo tudi na kontrast: v somatskih tkivih (kri, slina) se število mutacij s starostjo povečuje, medtem ko se v jajčecih ne, kar je pomembno za razumevanje tveganj pozne nosečnosti in dednosti mitohondrijskih bolezni.