mRNA zdravilo za srce: od rasti žil po srčnem napadu do urejanja genoma

V pregledu, objavljenem v reviji Theranostics, so kitajski in mednarodni kardiologi povzeli trenutne dosežke in možnosti uporabe terapije z modificirano mRNA v kardiologiji. Platforma mRNA omogoča hitro proizvodnjo ciljnih beljakovin neposredno v želenih tkivih brez tveganja integracije v genom, zaradi česar je idealno orodje za regeneracijo miokarda, zniževanje holesterola, boj proti fibrozi in celo urejanje genoma.

1. Okrevanje po srčnem infarktu

• mRNA-VEGF-A: Neposredna aplikacija mRNA, pakirane z LNP, ki kodira vaskularni endotelijski rastni faktor A, v infarktno območje pri miših in prašičih je povzročila pomembno angiogenezo (rast novih kapilar) in izboljšala miokardno perfuzijo v 7–14 dneh.
• Zmanjšanje infarktne mase: Kardiomiociti okoli brazgotine so pokazali zmanjšano apoptozo in povečano proliferacijo, kar je povzročilo 30–40 % zmanjšanje infarktne površine v primerjavi s kontrolno skupino.

2. Boj proti aterosklerozi in hiperholesterolemiji

• Zaviralci mRNA-PCSK9: Uporaba mRNA, dostavljenih z LNP, ki proizvajajo majhna protitelesa ali fragmente enoverižnih protiteles proti PCSK9, je v predkliničnih modelih znižala plazemski PCSK9 za >85 % in LDL-holesterol za 60–70 %.
• Prednosti pred monoklonskimi antitikli: Enkratna uporaba formule mRNA je ohranila učinek več kot 4 tedne in odpravila potrebo po dragih injekcijah vsake 2-4 tedne.

3. Zdravljenje in preprečevanje srčnega popuščanja

• Antifibrotična mRNA: LNP-mRNA-FAP (fibroblastni aktivni protein) je v mišjih modelih miokardnega infarkta zaviral aktivacijo srčnih fibroblastov in upočasnil nastanek brazgotinskega tkiva.
• mRNA-mikroRNA (miR-499): mRNA, ki kodira miR-499, je zmanjšala apoptozo kardiomiocitov in aktivirala poti oksidativne fosforilacije, kar je znatno izboljšalo srčno kontraktilnost in preživetje živali.

4. Genomsko urejanje za dolgoročno korekcijo

• VERVE-101: To je LNP-pakirana CRISPR/Cas baza (adeninski urednik) proti PCSK9 v jetrih. Pri predkliničnih primatih je ena sama infuzija povzročila >90 % urejanje gena PCSK9 in 70 % znižanje LDL holesterola, učinki pa so trajali vsaj 6 mesecev.
• Varnost: Niso opazili pomembnih mutacij izven tarče ali sistemskih toksičnih reakcij, kar kaže na večjo natančnost formul mRNA za urejanje baz.

Tehnične podrobnosti

• Optimizacija mRNA: Uporaba psevdouridina in acetil-5-metilcitidina poveča stabilnost in zmanjša imunogenost; prilagajanje 5'-kapic in UTR izboljša translacijo.
• Nosilci: Lipidni nanodelci z optimalnim razmerjem ionskih lipidov, fosfolipidov in PEG lipidov zagotavljajo visoko učinkovitost dostave v kardiomiocite ali jetra.
• Nadzor odmerka in časa izražanja: zdravila mRNA povzročijo "izbruh" izražanja, ki traja 48–72 ur, po katerem raven beljakovin hitro pade, kar zmanjša tveganje za dolgoročne spremembe v celicah.

Avtorjevi komentarji

»Terapija z mRNA odpira povsem novo raven natančnosti in prilagodljivosti v kardiologiji, od ponovnega odpiranja krvnih žil do urejanja genov,« je dejal dr. Fanli Peng, višji avtor pregleda.

»Glavni izzivi so zagotavljanje trajnostne in varne dostave ponavljajočih se odmerkov ter povečanje proizvodnje v skladu s standardi dobre proizvodne prakse,« dodaja soavtor prof. Yun Zhang.

Možnosti za klinično prevajanje

• Klinična preskušanja: Preskušanja faze I/II so že načrtovana za mRNA-VEGF-A pri refraktornem srčnem popuščanju in za LNP-mRNA-PCSK9 pri hiperholesterolemiji.
• Kombinacijske strategije: Možnost kombiniranja terapije z mRNA s tradicionalnimi zdravili z majhnimi molekulami ali matičnimi celicami za sinergistične učinke.
• Personalizirana medicina: hitro prilagajanje kodirnih zaporedij mRNA genetskim profilom posameznih pacientov.

Platforma MRNA obljublja, da bo postala univerzalni "konstruktor" v kardiologiji, ki bo omogočil, da bodo iste osnovne tehnologije reševale širok spekter srčno-žilnih bolezni - od angiogeneze do reguliranega genomskega urejanja.