Nova terapija povzroči izgubo teže pri miših s ciljanjem na center za apetit

Prelomen članek v Nature opisuje obetavno novo terapijo za debelost, ki vodi do večje izgube teže pri miših v primerjavi z obstoječimi zdravili. Pristop vključuje dostavo molekul v možganski center za apetit in vplivanje na nevroplastičnost možganov.

"Verjamem, da so zdravila, ki so danes na voljo na trgu, prva generacija zdravil za hujšanje. Zdaj smo razvili novo vrsto zdravila za hujšanje, ki vpliva na plastičnost možganov in se zdi zelo učinkovito."

To pravi izredni profesor in vodja skupine Christoffer Clemmensen iz Centra za temeljne raziskave presnove Novo Nordisk Foundation na Univerzi v Kopenhagnu, ki je glavni avtor nove študije, objavljene v prestižni znanstveni reviji Nature.

V študiji Christoffer Clemmensen in njegovi sodelavci prikazujejo novo uporabo hormona za hujšanje GLP-1. GLP-1 lahko uporabimo kot »trojanskega konja« za dostavo določene molekule v možgane miši, kjer uspešno vpliva na plastičnost možganov in vodi do izgube teže.

"Učinek GLP-1 v kombinaciji s temi molekulami je zelo močan. V nekaterih primerih miši izgubijo dvakrat toliko teže kot miši, zdravljene samo z GLP-1," pravi Clemmensen.

To pomeni, da bi prihodnji bolniki lahko dosegli enak učinek z manjšim odmerkom. Še več, novo zdravilo bi lahko postalo alternativa za tiste, ki se ne odzivajo dobro na obstoječa zdravila za hujšanje.

"Naše študije na miših so pokazale neželene učinke, podobne tistim, ki jih imajo bolniki, zdravljeni s trenutnimi zdravili za hujšanje, vključno s slabostjo. Ker pa je zdravilo tako učinkovito, bomo morda lahko znižali odmerek in tako zmanjšali nekatere stranske učinke v prihodnosti – čeprav še ne vemo, kako se bodo ljudje odzvali na to zdravilo,« dodaja.

Testiranje novega zdravila za hujšanje je še v tako imenovani predklinični fazi, ki temelji na študijah s celicami in poskusnimi živalmi. Naslednji korak so klinična preskušanja, ki vključujejo ljudi.

"Vemo že, da lahko zdravila, ki temeljijo na GLP-1, vodijo do izgube teže. Molekula, ki smo jo pritrdili na GLP-1, vpliva na tako imenovani glutamatergični nevrotransmiterski sistem in druge študije pri ljudeh pravzaprav kažejo, da ta družina spojin ima velik potencial za izgubo telesne teže, je učinek, ki ga dobimo, ko ti dve spojini združimo v eno zdravilo,« poudarja Clemmensen.

Zdravilo mora opraviti tri faze kliničnih preskušanj, ki vključujejo ljudi. Po Clemmensenovih besedah bi lahko trajalo osem let, preden bo zdravilo na voljo na trgu.

Možgani ščitijo pred prekomerno telesno težo. Clemmensen in njegovi sodelavci so se začeli zanimati za molekule, ki se uporabljajo za zdravljenje kronične depresije in Alzheimerjeve bolezni.

Te molekule blokirajo proteinski receptor, imenovan receptor NMDA, ki igra ključno vlogo pri dolgoročnih spremembah v povezljivosti možganov in je prejel znanstveno pozornost na področju učenja in spomina. Zdravila, ki ciljajo na te receptorje, okrepijo in/ali oslabijo specifične živčne povezave.

"Ta družina molekul ima lahko trajne učinke na možgane. Študije so pokazale, da lahko tudi sorazmerno redka zdravljenja povzročijo trajne spremembe v možganski patologiji. Pri našem delu opažamo tudi molekularne znake nevroplastičnosti, vendar v tem primeru v kontekstu izgube teže,« pojasnjuje.

Človeško telo se je razvilo tako, da ščiti določeno telesno težo in maščobno maso. Z evolucijskega vidika je bilo to verjetno v našo korist, saj je pomenilo, da smo lahko preživeli obdobja pomanjkanja hrane. Danes pomanjkanje hrane ni problem v velikih delih sveta, kjer vse več prebivalstva trpi za debelostjo.

Danes ima več kot milijarda ljudi po vsem svetu indeks telesne mase 30 ali več. Zaradi tega je vedno bolj pomembno razvijati zdravila, ki bodo pomagala pri obvladovanju te bolezni in pomagala telesu vzdrževati manjšo težo. Veliko posvečamo energijo na to temo v naši raziskavi,« pravi Clemmensen.

Trojanski konj dostavlja modulatorje nevroplastičnosti nevronom, ki uravnavajo apetit. Vemo, da zdravila, ki temeljijo na črevesnem hormonu GLP-1, učinkovito ciljajo na del možganov, ki je ključen za hujšanje, center za nadzor apetita.

»Kar je vznemirljivo – na celični ravni – pri tem novem zdravilu je, da združuje GLP-1 in molekule, ki blokirajo receptor NMDA. GLP-1 uporablja kot trojanskega konja za dostavo teh majhnih molekul izključno do nevronov, ki vpliva na nadzor apetita. Brez GLP-1 bi molekule, ki ciljajo na receptor NMDA, vplivale na celotne možgane in bi bile zato nespecifične,« pravi postdoc Jonas Petersen iz Clemmensenove skupine, ki je prvi avtor študije in kemik, ki je sintetiziral molekule.

Nespecifična zdravila so pogosto povezana z resnimi neželenimi učinki, kot so prej opazili pri zdravilih za zdravljenje različnih nevrobioloških stanj.

»Številne možganske motnje je težko zdraviti, ker morajo zdravila prestopiti tako imenovano krvno-možgansko pregrado. Medtem ko imajo velike molekule, kot so peptidi in proteini, običajno težave z dostopom do možganov, imajo številne majhne molekule neomejen dostop do celotnih možganov.« Izkoristili smo poseben dostop GLP-1 do centra za nadzor apetita v možganih, da smo dostavili eno od teh snovi, ki bi sicer bile nespecifične,« pravi Clemmensen in dodaja:

»V tej študiji smo se osredotočili na debelost in hujšanje, vendar je to dejansko popolnoma nov pristop k dostavi zdravil v določene dele možganov. Zato upam, da lahko naše raziskave utrejo pot popolnoma novemu razredu zdravil za zdravljenje teh stanj.", kot so nevrodegenerativne bolezni ali duševne motnje."