Obetaven pristop k razvoju kontracepcijskih tablet za moške

V zadnjih 60 letih se je svetovno prebivalstvo povečalo za več kot 2,6-krat. Ta rast se nadaljuje – napovedi kažejo, da bo do leta 2037 prebivalstvo doseglo 9 milijard, v primerjavi z 8 milijardami leta 2022. Te številke poudarjajo potrebo po načrtovanju družine; vendar je bilo v zadnjih desetletjih malo prebojev na področju kontracepcije. To še posebej velja za moške, za katere peroralne kontracepcijske tablete še niso bile razvite.

V študiji, objavljeni v reviji Science, so raziskovalci z medicinske fakultete Baylor in sodelavci na živalskih modelih pokazali, da nova, nehormonska, na spermo specifična metoda ponuja obetavno možnost za reverzibilno moško kontracepcijo.

»Kljub temu, da raziskovalci že dolgo delajo na moških kontracepcijskih sredstvih, še vedno nimamo kontracepcijske tabletke za moške,« je dejal vodilni avtor študije dr. Martin Matsuk, direktor Centra za odkrivanje zdravil in predstojnik oddelka za patologijo in imunologijo na Medicinski fakulteti Baylor.

"V tej študiji smo se osredotočili na nov pristop – iskanje majhne molekule, ki bi zavirala serin/treonin kinazo 33 (STK33), beljakovino, ki je bistvena za plodnost tako pri moških kot pri miših."

Prejšnje študije so pokazale, da ima STK33 ključno vlogo pri nastanku funkcionalnih spermijev. Miši, pri katerih je bil gen Stk33 izklopljen, so bile neplodne zaradi nenormalnih spermijev in slabe gibljivosti spermijev. Pri moških mutacija gena STK33 prav tako vodi do neplodnosti iz istih razlogov. Pomembno je, da te miši in moški nimajo drugih okvar in velikost mod ostaja normalna.

"STK33 se zdi obetavna tarča za moško kontracepcijo z minimalnimi varnostnimi pomisleki," je dejal Matsuk, ki je že 30 let na Medicinski fakulteti Baylor in ima več prestižnih položajev.

Iskanje močnega zaviralca STK33 »Za pregled naše zbirke več milijard spojin in odkrivanje močnih zaviralcev STK33 smo uporabili tehnologijo DNA-Encoded Chemistry (DEC-Tec),« je dejala prva avtorica študije, dr. Angela Ku, podoktorska sodelavka v laboratoriju Matsuka. »Ta pristop smo uporabili mi in druge skupine za odkrivanje močnih in selektivnih zaviralcev kinaze.«

Raziskovalci so odkrili močne zaviralce STK33 in ustvarili njihove modificirane različice, da bi jih naredili stabilnejše, močnejše in selektivnejše. "Med temi modificiranimi različicami je bil CDD-2807 najučinkovitejši," je dodal Ku.

»Nato smo preizkusili učinkovitost CDD-2807 na našem mišjem modelu,« je povedala soavtorica študije dr. Courtney M. Sutton, podoktorska sodelavka v laboratoriju Matsuk. »Ocenili smo večkratne odmerke in sheme zdravljenja ter nato določili gibljivost in število semenčic pri miših ter njihovo sposobnost oploditve samic.«

Zdravilo CDD-2807 je pri nizkih odmerkih učinkovito prečkalo krvno-moskovno pregrado in zmanjšalo gibljivost in število semenčic ter plodnost pri miših. "Z veseljem smo ugotovili, da miši niso kazale znakov toksičnosti zaradi zdravljenja s CDD-2807, da se zdravilo ni kopičilo v možganih in da zdravljenje ni spremenilo velikosti testisov, kot se je to zgodilo pri miših z izločitvijo Stk33 in moških z mutantnim genom STK33," je ugotovil Sutton.

"Pomembno je bilo, da je bil kontracepcijski učinek reverzibilen. Po prenehanju jemanja CDD-2807 se je pri miših obnovila gibljivost in število semenčic, ki so spet postale plodne."

"V našem članku predstavljamo tudi prvo kristalno strukturo STK33," je dejal soavtor študije dr. Choel Kim, izredni profesor biokemije in molekularne farmakologije ter član Centra za celovito zdravljenje raka Dan L. Duncan na Medicinski fakulteti Baylor.

"Naša kristalna struktura je pokazala, kako eden od naših močnih zaviralcev interagira s kinazo STK33 v treh dimenzijah. To nam je omogočilo modeliranje in oblikovanje našega končnega zdravila, CDD-2807, z boljšimi lastnostmi zdravila."

»Ta študija je bila pravi preboj za našo ekipo v Centru za odkrivanje zdravil Baylor in naše sodelavce,« je dejal soavtor študije dr. Minxing Teng, docent za patologijo in imunologijo ter biokemijo in molekularno farmakologijo na Medicinski fakulteti Baylor. Teng je tudi znanstvenik na Teksaškem inštitutu za raziskave raka in član Centra za celovito zdravljenje raka Dan L. Duncan na Baylorju.

"Z začetkom z gensko potrjeno kontracepcijsko tarčo smo lahko pokazali, da je STK33 tudi kemično potrjena kontracepcijska tarča."

"V prihodnjih letih je naš cilj dodatno oceniti ta zaviralec STK33 in spojine, kot je CDD-2807, pri primatih, da bi ugotovili njihovo učinkovitost kot reverzibilnih moških kontracepcijskih sredstev," je zaključil Matsuk.