Obetaven pristop k razvoju kontracepcijskih tablet za moške

V zadnjih 60 letih se je svetovno prebivalstvo povečalo za več kot 2,6-krat. Ta rast se nadaljuje, projekcije pa kažejo, da bo prebivalstvo do leta 2037 doseglo 9 milijard v primerjavi z 8 milijardami leta 2022. Te številke poudarjajo potrebo po načrtovanju družine; vendar je bilo v zadnjih desetletjih nekaj prebojev na področju kontracepcije. To še posebej velja za moške, za katere še niso bile razvite peroralne kontracepcijske tablete.

V študiji, objavljeni v Science, so znanstveniki z Baylor College of Medicine in njihovi kolegi na živalskih modelih dokazali, da ponuja nova, nehormonska metoda, specifična za spermo obljublja možnost reverzibilne moške kontracepcije.

»Kljub dejstvu, da raziskovalci že dolgo delajo na razvoju moških kontracepcijskih sredstev, še vedno nimamo kontracepcijske tabletke za moške,« je povedal glavni avtor študije dr. Martin Matsuk, direktor Centra za raziskave zdravil in predsednik Katedra za patologijo in imunologijo na Medicinski fakulteti. Baylor College.

"V tej študiji smo se osredotočili na nov pristop - iskanje majhne molekule, ki bi zavirala serin/treonin kinazo 33 (STK33), beljakovino, ki je bistvena za plodnost pri moških in miših."

Prejšnje študije so pokazale, da ima STK33 ključno vlogo pri tvorbi funkcionalne sperme. Miši, pri katerih je bil izločen gen Stk33, so imele neplodnost zaradi nenormalne sperme in slabe gibljivosti semenčic. Pri moških mutacija gena STK33 vodi tudi do neplodnosti iz istih razlogov. Pomembno je omeniti, da te miši in moški nimajo nobenih drugih napak in da velikost testisov ostaja normalna.

"STK33 velja za obetavno tarčo za kontracepcijo pri moških z minimalnimi pomisleki glede varnosti," je dejal Matsuk, ki je že 30 let zaposlen na Baylor College of Medicine in ima več prestižnih položajev.

Iskanje močnega zaviralca STK33 "Uporabili smo tehnologijo kemije, kodirane z DNA (DEC-Tec), da pregledamo našo zbirko več milijard spojin in odkrijemo močne zaviralce STK33," je povedala prva avtorica študije, dr. Angela Koo, podoktorska sodelavec v laboratoriju Matsuka. "Mi in druge skupine smo že uporabile ta pristop za odkrivanje močnih in selektivnih zaviralcev kinaze."

Raziskovalci so odkrili močne zaviralce STK33 in ustvarili njihove modificirane različice, da bi bili stabilnejši, močnejši in selektivnejši. "Med temi spremenjenimi različicami je bil CDD-2807 najučinkovitejši," je dodal Ku.

»Nato smo preizkusili učinkovitost CDD-2807 v našem mišjem modelu,« je povedala soavtorica študije dr. Courtney M. Sutton, podoktorska sodelavka v laboratoriju Matsuka. "Ocenili smo več odmerkov in shem zdravljenja ter nato določili gibljivost semenčic in število semenčic pri miših ter njihovo sposobnost oploditve samic."

CDD-2807 je pri nizkih odmerkih učinkovito prestopil pregrado krv-moda in zmanjšal gibljivost semenčic, število semenčic in plodnost pri miših. "Z veseljem smo videli, da miši niso kazale nobenih znakov toksičnosti zaradi zdravljenja s CDD-2807, zdravilo se ni kopičilo v možganih in zdravljenje ni spremenilo velikosti testisov kot pri miših z izločenimi Stk33 in moških z mutacijo STK33," je Sutton zabeleženo.

"Pomembno je bilo, da je bil kontracepcijski učinek reverzibilen. Po prekinitvi uporabe CDD-2807 sta se gibljivost in število semenčic pri miših obnovila in ponovno so postale plodne."

»V našem prispevku predstavljamo tudi prvo kristalno strukturo STK33,« je povedal soavtor študije dr. Choel Kim, docent za biokemijo in molekularno farmakologijo ter član Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Research Center pri Baylorju Medicinska fakulteta.

"Naša kristalna struktura je pokazala, kako eden od naših močnih zaviralcev sodeluje s kinazo STK33 v treh dimenzijah. To nam je omogočilo modeliranje in razvoj našega končnega zdravila CDD-2807 z boljšimi lastnostmi zdravila."

»Ta študija je bila preboj za našo ekipo v Baylor Drug Discovery Center in naše sodelavce,« je povedal soavtor študije dr. Mingxing Teng, docent za patologijo in imunologijo ter biokemijo in molekularno farmakologijo na Baylor College of Medicine. Teng je tudi znanstvenik na Texas Cancer Research Institute in član Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Center pri Baylorju.

"Z začetkom z genetsko potrjeno kontracepcijsko tarčo smo lahko pokazali, da je STK33 tudi kemično potrjena kontracepcijska tarča."

»V prihodnjih letih je naš cilj nadalje ovrednotiti ta zaviralec STK33 in spojine, kot je CDD-2807, pri primatih, da bi ugotovili njihovo učinkovitost kot reverzibilnih moških kontraceptivov,« je zaključil Matsuk.