Odkrita nova beljakovina je tarča za zdravljenje sladkorne bolezni

Na osnovni ravni je sladkorna bolezen bolezen, ki jo povzroča stres. Mikroskopski stres, ki povzroča vnetje in blokira trebušno slinavko pri proizvodnji insulina, in sistemski stres zaradi izgube hormona, ki uravnava krvni sladkor. Znanstveniki na Univerzi v Kaliforniji v San Franciscu (UCSF) so odkrili molekulo, ki igra ključno vlogo pri krepitvi stresa v najzgodnejših fazah sladkorne bolezni: TXNIP (protein, ki interagira s tioredoksin). Ta molekula spodbuja vnetje, kar vodi v smrt celic trebušne slinavke, ki proizvajajo insulin.

Rezultati študije so bili objavljeni v reviji Cell Metabolism, vzporedno z delom znanstvenikov z Univerze Washington v St. Louisu.

Študijo bi lahko razumeli kot načrt za razvoj novih zdravil, ki delujejo tako, da blokirajo učinke TXNIP in s tem preprečujejo ali ustavljajo vnetje, ki ga ta spodbuja. Znanstveniki, ki delajo na tem področju, verjamejo, da bi ta strategija lahko koristila bolnikom v zgodnji fazi bolezni, ko se sladkorna bolezen šele začenja razvijati ali je tik pred tem (obdobje, znano kot "obdobje medenih tednov").

Številne klinične študije so pokazale, da lahko spremembe v prehrani in drugi pristopi pri nekaterih ljudeh odložijo nastanek sladkorne bolezni, pri drugih pa jo celo preprečijo. Glavni cilj te študije je najti način, kako podaljšati obdobje medenih tednov za nedoločen čas, pravi vodja študije Feroz Papa, dr. med., izredni profesor medicine na UCSF in raziskovalni znanstvenik v Centru za sladkorno bolezen UCSF in Kalifornijskem inštitutu za kvantitativne biološke znanosti.

Sladkorno bolezen povzroča nepravilno delovanje specializiranih celic v trebušni slinavki, imenovanih beta celice, ki proizvajajo hormon inzulin, ki uravnava raven sladkorja v krvi. Ena sama beta celica lahko sintetizira milijon molekul inzulina na minuto. To pomeni, da približno milijarda beta celic v zdravi trebušni slinavki ustvari več molekul inzulina na leto, kot je zrn peska na kateri koli plaži ali v kateri koli puščavi na svetu. Če beta celice odmrejo, trebušna slinavka ne more proizvesti dovolj inzulina in telo ne more vzdrževati ustrezne ravni sladkorja v krvi. Prav to se dogaja pri sladkorni bolezni.

Raziskave, izvedene v zadnjih letih, so dr. Papa in njegove kolege pripeljale do zaključka, da je stres endoplazemskega retikuluma (ER) osnova za uničenje beta celic in sladkorno bolezen.

Endoplazemski retikulum je prisoten v vsaki celici, njegove z membrano prekrite strukture pa so zlahka vidne pod mikroskopom. V vseh celicah ima ER ključno vlogo, saj pomaga pri obdelavi in zvijanju beljakovin, ki jih sintetizirajo. Za beta celice pa je ta struktura še posebej pomembna zaradi njihove specializirane funkcije: izločanja insulina.

Kopičenje nerazvitih beljakovin v endoplazemskem retikulumu (ER) do nepopravljivo visokih ravni povzroči hiperaktivacijo znotrajceličnih signalnih poti, imenovanih odziv nerazvitih beljakovin (UPR), katerega namen je vklop apoptotičnega programa. Znanstveniki so ugotovili, da je beljakovina TXNIP pomembno vozlišče v tem "terminalnem odzivu nerazvitih beljakovin". Beljakovino TXNIP hitro inducira IRE1α, bifunkcionalna endoribonukleaza (RNaza) kinaze/endoplazemskega retikuluma. Hiperaktivna IRE1α poveča stabilnost informacijskih RNK TXNIP z zmanjšanjem ravni mikroRNA miR-17, ki destabilizira TXNIP. Povišane ravni beljakovin TXNIP pa aktivirajo inflamasom NLRP3, kar povzroči cepitev prokapaze-1 in izločanje interlevkina 1β (IL-1β). Pri miših Akita delecija gena txnip zmanjša smrt celic β trebušne slinavke med stresom ER in zavira sladkorno bolezen, ki jo povzroča napačno zvijanje proinzulina. Končno, nizkomolekularni zaviralci RNaze IRE1α zavirajo sintezo TXNIP in blokirajo izločanje IL-1β. Tako se pot IRE1α-TXNIP uporablja v terminalnem odzivu na nerazvite beljakovine za spodbujanje aseptičnega vnetja in programirane celične smrti ter je lahko tarča za razvoj učinkovitih zdravil za zdravljenje celičnih degenerativnih bolezni.

Če si beta celico predstavljate kot miniaturno tovarno, si lahko urgentni center predstavljate kot skladišče za odpremo – kraj, kjer je končni izdelek lepo zapakiran, označen in odposlan na cilj.

Endoplazemski retikulum zdravih celic je kot dobro organizirano skladišče: blago se hitro predela, zapakira in odpošlje. Toda urgentni center pod stresom spominja na ruševino z nepakiranim blagom, ki leži naokoli. Dlje ko to traja, bolj vse propada in telo problem reši radikalno: praktično požge tovarno in zapre skladišče.

V znanstvenem smislu celica sproži tako imenovani »odziv razgrnjene beljakovine« v endoplazemskem retikulumu. Ta proces aktivira vnetje, ki ga posreduje beljakovina interlevkin-1 (IL-1), in na koncu vklopi program apoptoze – programirane celične smrti.

Na ravni celotnega telesa ta izguba ni tako huda: s približno milijardo beta celic v trebušni slinavki si večina ljudi lahko privošči razkošje izgube majhnega števila. Težava je v tem, da preveč ljudi porabi preveč zalog.

»Trenasa nima toliko rezerv – če te celice začnejo odmirati, morajo preostale delati 'za dva',« pojasnjuje dr. Papa. Na neki točki se ravnovesje poruši in razvije se sladkorna bolezen.

Ker se zavedajo pomena vnetja pri razvoju sladkorne bolezni, več farmacevtskih podjetij že izvaja klinična preskušanja novih zdravil, ki ciljajo na beljakovino interlevkin-1.

V svojem delu dr. Papa in njegovi kolegi poudarjajo vlogo doslej podcenjenega ključnega akterja v tem procesu, beljakovine TXNIP, kot nove tarče zdravil: TXNIP sodeluje pri sprožitvi destruktivnega stresa endoplazemskega retikuluma, odzivu na razgrnjene beljakovine, vnetju in celični smrti.

Znanstveniki so ugotovili, da na začetku tega procesa protein IRE1 sproži TXNIP, ki neposredno vodi do sinteze IL-1 in vnetja. Odstranitev TXNIP iz enačbe ščiti celice pred smrtjo. Dejansko so potomci, ko miši s pomanjkanjem TXNIP križajo z živalmi, ki so nagnjene k razvoju sladkorne bolezni, popolnoma zaščiteni pred boleznijo, saj imajo njihove beta celice, ki proizvajajo inzulin, možnost preživetja.

Dr. Papa verjame, da bi zaviranje TXNIP pri ljudeh lahko zaščitilo njihove beta celice in morda odložilo nastanek sladkorne bolezni – ideja, ki jo je zdaj treba nadalje razviti in sčasoma preizkusiti v kliničnih preskušanjih.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]