Presaditev mladega kostnega mozga lahko spremeni simptome Alzheimerjeve bolezni

V nedavni študiji, objavljeni v reviji Science Advances, je skupina kitajskih raziskovalcev uporabila mišje modele, da bi raziskala možnost pomlajevanja imunskega sistema s presaditvijo kostnega mozga mladih miši, da bi upočasnili staranje imunskega sistema in to potencialno uporabili kot terapevtsko strategijo proti Alzheimerjevi bolezni.

Vedno več študij kaže na vlogo disfunkcije imunskega sistema pri patogenezi Alzheimerjeve bolezni. Ugotovljeno je bilo, da je približno 50 % genov, povezanih z Alzheimerjevo boleznijo, kot so BIN1 (ki kodira adapterski protein 1), CD33 (ki kodira mieloidni površinski antigen) in receptor, izražen na mieloidnih celicah 2 (TREM2), vključenih v procese imunskega sistema.

Starostno povezano zmanjšanje imunske funkcije povzroči zmanjšano proizvodnjo imunskih celic, zmanjšano raznolikost imunskega repertoarja in kopičenje disfunkcionalnih imunskih celic, kar je pojav, znan kot imunsko staranje. Imunsko staranje naj bi bilo gonilo sistemskega staranja, vključno s staranjem možganov, in povečuje dovzetnost za starostno povezane degenerativne bolezni, kot je Alzheimerjeva bolezen. Zato je možno, da ima pomlajevanje imunskih celic pozitiven učinek na upočasnitev napredovanja Alzheimerjeve bolezni.

V trenutni študiji so raziskovalci uporabili devet mesecev stare transgenske miši z Alzheimerjevo boleznijo in jim presadili kostni mozeg mlajših (dvomesečnih) miši z Alzheimerjevo boleznijo. V kontrolni skupini so mišim presadili kostni mozeg podobnih devet mesecev starih miši.

Raziskovalci so postavili hipotezo, da bi hematopoetske matične celice, ki dajejo nastanek perifernih imunskih celic, v kostnem mozgu mladih miši lahko pomladile starajoče se imunske celice in zagotovile potencialno terapevtsko strategijo proti Alzheimerjevi bolezni. Periferne krvne mononuklearne celice (PBMC) so bile karakterizirane za določanje sprememb v izražanju genov perifernih imunskih celic.

Študije kažejo, da si periferne limfohematopoetske celice opomorejo približno tri tedne po presaditvi kostnega mozga. Zato so raziskovalci postavili hipotezo, da bodo učinki proti Alzheimerjevi bolezni očitni po treh tednih, in so izvedli vedenjske teste, kot sta Y-labirint in test odprtega polja, da bi ocenili delovanje možganov.

Za oceno vpliva starega in mladega kostnega mozga na sestavo imunskih celic pri miših so analizirali PBMC. Določili so deleže celic B, celic T pomagalk, citotoksičnih celic T, monocitov, makrofagov, dendritičnih celic, nevtrofilcev, bazofilcev in naravnih celic ubijalk.

Poleg tega so bili za oceno delovanja monocitov izvedeni testi, kot sta fagocitoza β-amiloida in fagocitoza celičnih debrisov. Možganske rezine evtanaziranih miši so bile obarvane za imunokemijsko analizo in imunohistokemijske teste. Možganske rezine so bile obarvane za amiloidne β plake in nevrodegeneracijo na podlagi nevronske apoptoze ter izgube in degeneracije nevritov.

Možganske rezine so bile uporabljene tudi za analizo volumna možganov in Western blot za amiloid β in celotni amiloidni prekurzorski protein. Vnetne dejavnike, kot so interlevkin-10, interferon-γ in faktor tumorske nekroze-α, so ocenili z encimskim imunološkim testom.

Za kvantitativno verižno reakcijo s polimerazo z reverzno transkripcijo (qRT-PCR) smo uporabili celotno ribonukleinsko kislino (RNA), mikroglijo pa za sekvenciranje RNA v razsutem stanju. Poleg tega smo plazemski proteom ocenili s tekočinsko kromatografijo v tandemu s masno spektrometrijo.

Podatki sekvenciranja RNA posameznih celic so bili analizirani za identifikacijo celičnega tipa in diferencialno izražanje genov, analizo regulatorne mreže transkripcijskih faktorjev, oceno celične komunikacije in obogatitev poti.

Študija je pokazala, da je presaditev kostnega mozga pri mladih znatno zmanjšala nevrodegeneracijo, obremenitev z amiloidnimi plaki in nevroinflamatorne bolezni ter izboljšala vedenjske primanjkljaje, opažene pri starejših mišjih modelih z Alzheimerjevo boleznijo. Povečan očistek amiloida β je prav tako prispeval k izboljšanju cerebralne amiloidoze.

Podatki sekvenciranja RNA posameznih celic so pokazali, da se je po presaditvi kostnega mozga mladih imunskih celic v različnih tipih imunskih celic obnovila ekspresija različnih genov, povezanih z Alzheimerjevo boleznijo in staranjem. Poleg tega so bile ravni sekretornih beljakovin, povezanih s staranjem, v krvnem obtoku po presaditvi kostnega mozga nižje.

Raziskovalci so ugotovili, da so med diferencialno izraženimi geni, povezanimi s staranjem, geni tveganja za Alzheimerjevo bolezen pokazali najvišjo ekspresijo v monocitih. Ker lahko monociti v krvnem obtoku očistijo amiloid β, lahko s starostjo povezana okvara fagocitoze amiloida β s strani monocitov pospeši nastanek plakov. Zato pomlajevanje monocitov skupaj z drugimi imunskimi celicami s presaditvijo mladega kostnega mozga predstavlja obetavno terapevtsko strategijo.

Skratka, rezultati študije podpirajo učinkovitost presaditve mladega kostnega mozga pri pomlajevanju starajočih se imunskih celic, kar je pri mišjem modelu Alzheimerjeve bolezni zmanjšalo nevrodegeneracijo. Izboljšano delovanje monocitov je povzročilo povečan očistek amiloida β in zmanjšano nevroinflamatorno aktivnost.

Vedenjske pomanjkljivosti, opažene pri starajočem se mišjem modelu Alzheimerjeve bolezni, so se izboljšale tudi po presaditvi kostnega mozga mladih miši. Skupaj ti rezultati kažejo, da je presaditev kostnega mozga mladih miši obetavna strategija za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni.