Zdravila proti debelosti na preizkušnji: Kako zdravila za hujšanje vplivajo na kosti

Nov kritični pregled, objavljen v reviji Diabetes, Obesity and Metabolism, povzema trenutne dokaze o učinkih vodilnih zdravil proti debelosti na presnovo kosti pri posameznikih s prekomerno telesno težo in debelostjo. Avtorji ugotavljajo, da se med hujšanjem poleg izgube maščobne mase neizogibno izgublja tudi mišično in kostno tkivo, zato je preučevanje učinkov zdravil proti debelosti na zdravje okostja še posebej pomembno.

Ozadje in pomen problema

Farmakološko zdravljenje debelosti je v zadnjih letih z razvojem zelo učinkovitih zdravil doseglo pomemben napredek, vendar skupaj z zmanjšanjem maščobne mase neizogibno trpita tudi mišično in kostno tkivo. Izguba kostne mase poveča tveganje za osteopenijo in zlome, kar je še posebej pomembno za debele ljudi, ki si prizadevajo za dolgoročno izgubo teže. Cilj novega pregleda je kritično oceniti razpoložljive podatke o učinkih glavnih zdravil proti debelosti na presnovo kosti, vključno z markerji kostne premene (BTM), mineralno gostoto kosti (BMD) in tveganjem za zlome.

1. Agonisti GLP-1R

Agonisti receptorja glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1R), vključno z liroglutidom in semaglutidom, v predkliničnih študijah stimulirajo osteoblaste in zmanjšujejo aktivnost osteoklastov, kar potencialno ščiti kosti. Vendar pa so v kliničnih preskušanjih označevalci kostne premene in BMD običajno nevtralni ali le rahlo znižani, te spremembe pa ne dosegajo klinično pomembnih ravni. Metaanalize in randomizirane kontrolirane študije niso pokazale statistično značilnega povečanja tveganja za zlome pri terapevtskih odmerkih agonistov GLP-1R.

2. Dvojni in trojni inkretinski analogi

Nove kombinacije agonistov inkretinskih receptorjev so v predkliničnih modelih pokazale potencialne pozitivne učinke na kostno tkivo.

• Agonisti GLP-1R/GIPR (tizepatid) in agonisti GLP-1R/GCGR spodbujajo nastajanje osteoblastov in zavirajo resorpcijo kosti, kar je potrjeno v študijah na živalskih modelih debelosti.
• Trojni agonisti (GLP-1R/GIPR/GCGR) v predkliničnih podatkih prav tako kažejo ugodno ravnovesje med antikatabolnimi in anabolnimi učinki na kostno tkivo, vendar kliničnih podatkov o učinku na BMD in tveganje za zlome trenutno primanjkuje.

3. Analogi amilina

Začetne predklinične študije analogov amilina (npr. pramlintida) kažejo na spodbujanje osteogeneze in zaviranje resorpcije kosti v celičnih kulturah in modelih glodalcev. Klinične študije o učinku zdravil amilina na kostno maso še niso na voljo, kar zahteva nadaljnje raziskave.

4. Antagonisti aktivinskih receptorjev tipa II (ActRII)

Zaviralci ActRII (npr. bimagrumab) so še posebej obetavna skupina – ne le spodbujajo izgubo maščobe, temveč tudi ohranjajo ali celo povečujejo mišično in kostno maso. V predkliničnih študijah na miših je kombinacija antagonista ActRII in semaglutida povzročila znatno izgubo teže in hkratno pridobivanje mišične mase brez izgube BMD. Zaradi teh ugotovitev so zaviralci ActRII obetavno dopolnilo inkretinskim zdravilom za zmanjšanje stranskih učinkov na skelet.

5. Druge skupine zdravil

• Opioidni receptorji in setmelanotid: Podatkov o učinkih na kostno tkivo skoraj ni, kar ne omogoča ocene varnosti za skelet.
• Kombinacija fentermina/topiramata: Na podlagi mehanističnih premislekov in omejenih podatkov se nakazuje negativen učinek na kostno maso (BMD) in povečanje osteoklastne aktivnosti, vendar ni na voljo specifičnih kliničnih študij.
• Orlistat: Zelo omejeni klinični podatki kažejo na nevtralen učinek na označevalce kostne premene in BMD, vendar dolgoročne randomizirane študije nimajo dovolj moči za dokončne zaključke.

Klinične ugotovitve in priporočila

1. Spremljanje zdravja kosti: Pri vseh bolnikih, ki začenjajo zdravljenje proti debelosti, zlasti dolgotrajno, je treba redno spremljati BMD in označevalce kostne premene.
2. Optimizacija terapije: ob prisotnosti tveganja za osteopenijo in dejavnikov tveganja za zlome je priporočljivo razmisliti o kombinacijah antagonistov ActRII z inkretinskimi zdravili ali dodati specifično osteoprotektivno terapijo (bisfosfonati, denosumab).
3. Nadaljnje raziskave: Za oceno učinkov dvojnih in trojnih inkretinov, analogov amilina in zaviralcev ActRII na prelomno točko in dolgoročno dinamiko BMD so potrebna večcentrična klinična preskušanja, ki bodo trajala vsaj 2–3 leta.

Spodaj so ključni komentarji in priporočila avtorjev recenzije:

• Prof. AD Anastassilakis (vodilni avtor):
  »Spremljanje parametrov kostnega metabolizma in mineralne gostote kosti bi moralo biti sestavni del farmakoloških programov za hujšanje. Priporočamo, da zdravniki pred začetkom zdravljenja ocenijo BMD in da oceno ponovijo vsaj enkrat letno pri bolnikih z visokim tveganjem za zlome.«

• Izredni prof. EV Marinis:
  »Čeprav so predklinični podatki o dvojnih in trojnih agonistih inkretinov zelo spodbudni, potrebujemo dolgoročne klinične študije, da potrdimo njihovo varnost za okostje in razumemo mehanizme interakcije s kostnimi celicami.«

• Prof. KL Phillips:
  »Zaviralci ActRII predstavljajo revolucionaren pristop: hkratno zmanjšanje maščobne mase ob ohranjanju mišičnega in kostnega tkiva. V naših poskusih na živalih je kombinacija teh zdravil s semaglutidom dala impresivne rezultate – upamo, da bomo podobne učinke videli tudi v kliniki.«

• Izredni prof. MG Rakhman:
  »Pomanjkanje podatkov o setmelanotidu in antagonistih opioidnih receptorjev je slepa pega v naši sliki. Kolege spodbujamo, da izvedejo posebne študije, s katerimi bi ugotovili, ali je smiselno vključiti ta zdravila v terapevtske algoritme za bolnike s tveganjem za osteopenijo.«

• Prof. P. I. Smirnov:
  »Pomembno si je zapomniti celosten pristop: izguba teže je učinkovita le v kombinaciji s spremljanjem endokrinologa, nutricionista in specialista za presnovo kosti. Le na ta način lahko zmanjšamo neželene učinke in zagotovimo dolgoročno zdravje bolnikov.«

Kljub splošnemu nevtralnemu ali rahlo negativnemu učinku večine novih zdravil proti debelosti na kostno tkivo lahko pravilna izbira kombinacije in spremljanje znatno zmanjšata tveganje za skeletne zaplete pri debelih bolnikih.