Evolucijska terapija: nova strategija zdravljenja raka z uporabo matematičnega modeliranja

Rak predstavlja velik izziv zaradi razvoja odpornosti in verjetnosti ponovitve. Odpornost se lahko pojavi zaradi trajnih genetskih sprememb v rakavih celicah ali negenetskih sprememb v obnašanju rakavih celic, ki jih povzroči zdravljenje. Standardno zdravljenje raka običajno vključuje uporabo največjega dovoljenega odmerka zdravila za učinkovito ubijanje celic, občutljivih na zdravilo. Vendar ta pristop dolgoročno pogosto ne uspe, ker lahko na zdravila odporne rakave celice rastejo hitreje, ko so uničene vse celice, občutljive na zdravila.

Evolucijski pristop k zdravljenju, imenovan prilagodljiva terapija, prilagaja odmerjanje ali odmore pri zdravljenju glede na bolnikov individualni odziv. Cilj adaptivne terapije je ohraniti zadostno število občutljivih celic za nadzor rasti odpornih celic. Nedavne študije in klinična preskušanja so pokazala, da lahko prilagoditvena terapija učinkoviteje odloži razvoj odpornosti kot standardno zdravljenje.

Določanje odmerkov in intervalov med zdravljenjem za vsakega bolnika je zahtevno, ker je rak kompleksen, razvijajoč se sistem in vsak bolnik je edinstven. Matematični modeli lahko pomagajo razviti takšne individualizirane strategije zdravljenja. Pravzaprav je bilo razvitih več matematičnih modelov za preučevanje vpliva različnih strategij zdravljenja na rezultate bolnikov. Vendar obstoječi matematični modeli pogosto zanemarjajo vpliv pridobljene odpornosti in plastičnosti rakavih celic. „Pridobljena odpornost“ zajema različne vrste odpornosti, ki se pojavijo, pogosto zaradi genetskih sprememb. „Plastičnost celice“ se nanaša na sposobnost rakavih celic, da spremenijo svoje fenotipe kot odgovor na spremembe v svojem mikrookolju, kot so nihanja v odmerku zdravljenja ali prekinitev zdravljenja.

Raziskovalna skupina, ki jo vodi dr. Yunjung Kim iz raziskovalnega centra za informatiko naravnih izdelkov na Korejskem inštitutu za znanost in tehnologijo (KIST, direktor Oh Sangrok), je razvila teoretični okvir za strategije zdravljenja raka, ki upošteva razvoj tumorja. Razvili so matematični model za napovedovanje razvoja tumorja, pri čemer so upoštevali pridobitev odpornosti rakavih celic in njihovo sposobnost spreminjanja fenotipskega obnašanja (plastičnosti) med zdravljenjem. Analiza njihovega modela je razkrila pogoje za obstoj učinkovitega dozirnega okna, razpon odmerkov, ki lahko vzdržujejo volumen tumorja na ravnotežni točki, kjer volumen tumorja ostane stalen in stabilen.

Pri nekaterih tumorjih s plastičnostjo prekinitve zdravljenja pomagajo rakavim celicam, da postanejo znova odzivne, tako da se združijo z drugimi občutljivimi celicami, da zavirajo rast odpornih celic. Raziskovalna skupina je predlagala evolucijsko dozirno terapijo, ki vključuje zdravljenje v ciklih, sestavljenih iz prekinitev zdravljenja, najmanjših učinkovitih odmerkov in največjih odmerkov, ki jih prenašamo. Prekinitev zdravljenja omogoči plastičnim rakavim celicam, da ponovno pridobijo občutek, nato pa se uporabi minimalni učinkoviti odmerek za nadzor volumna tumorja. Nato se uporabi največji sprejemljivi odmerek za nadaljnje zmanjšanje velikosti tumorja. Ta cikel odmerjanja učinkovito nadzoruje volumen tumorja na obvladljivi ravni. Numerične simulacije predlaganih strategij, uporabljenih pri bolniku z melanomom, dodatno ponazarjajo te ugotovitve. Rezultati kažejo, da lahko evolucijsko odmerjanje preusmeri dinamiko tumorja in tako ohrani velikost tumorja pod sprejemljivimi ravnmi.

Razviti matematični model lahko napove učinkovit razpon odmerkov kandidatov za zdravljenje raka pred kliničnimi preskušanji. Pomaga lahko določiti učinke novih zdravljenj proti raku in določi učinkovito območje odmerjanja za vsako zdravilo. Poleg tega model olajša razvoj prilagojenih strategij zdravljenja raka z upoštevanjem evolucijske dinamike tumorja vsakega bolnika med zdravljenjem.

Citat: »V trenutni študiji smo poudarili vlogo fenotipske plastičnosti rakavih celic pri izboljšanju nadzora nad obremenitvijo tumorja s cikličnimi odmerki evolucijskih zdravljenj,« je dejal dr. Kim Youngjung iz raziskovalnega centra za informatiko naravnih proizvodov pri Korejski inštitut za znanost in tehnologijo.

Omenila je tudi načrte za uporabo matematičnega modela za načrtovanje eksperimentalnih študij na živalih in kliničnih preskušanj potencialnih zdravil proti raku, pridobljenih iz naravnih proizvodov, s ciljem vzpostavitve režimov odmerjanja, ki učinkovito nadzorujejo breme tumorja.

Rezultati študije so bili objavljeni v ScienceDirect.