Presaditev mladega kostnega mozga lahko obrne simptome Alzheimerjeve bolezni

V nedavni študiji, objavljeni v Science Advances, je skupina kitajskih raziskovalcev uporabila modele miši za preučevanje možnosti pomladitve imunskega sistema s presaditvijo kostnega mozga pri mladih miših za upočasnitev imunskega staranja in to potencialno uporabiti kot terapevtsko strategijo proti Alzheimerjevi bolezni.

Vse več raziskav kaže na vlogo disfunkcije imunskega sistema v patogenezi Alzheimerjeve bolezni. Ugotovljeno je bilo, da je približno 50 % genov, povezanih z Alzheimerjevo boleznijo, kot so BIN1 (kodira adapterski protein 1), CD33 (kodira mieloidni površinski antigen) in receptor, izražen na mieloidnih celicah 2 (TREM2), vključenih v procese imunskega sistema..

S starostjo povezano upadanje delovanja imunskega sistema ima za posledico zmanjšano proizvodnjo imunskih celic, zmanjšano raznolikost imunskega repertoarja in kopičenje nedelujočih imunskih celic – pojav, znan kot imunsko staranje. Imunsko staranje naj bi bilo gonilo sistemskega staranja, vključno s staranjem možganov, in povečuje dovzetnost za s starostjo povezane degenerativne bolezni, kot je Alzheimerjeva bolezen. Zato lahko domnevamo, da lahko pomlajevanje imunskih celic pozitivno vpliva na upočasnitev napredovanja Alzheimerjeve bolezni.

V tej študiji so raziskovalci uporabili devetmesečne transgene miši z Alzheimerjevo boleznijo in jim presadili kostni mozeg iz mlajših (dva meseca) miši z Alzheimerjevo boleznijo. V kontrolni skupini so miši presadili kostni mozeg podobnih devetmesečnih miši.

Raziskovalci so predlagali, da lahko hematopoetske matične celice, ki povzročajo nastanek perifernih imunskih celic, v kostnem mozgu mladih miši pomladijo starajoče se imunske celice in zagotovijo potencialno terapevtsko strategijo proti Alzheimerjevi bolezni. Mononuklearne celice periferne krvi (PBMC) so bile karakterizirane za določanje sprememb v izražanju genov perifernih imunskih celic.

Študije kažejo, da se periferne limfohematopoetske celice obnovijo približno tri tedne po presaditvi kostnega mozga. Zato so raziskovalci domnevali, da se bodo učinki proti Alzheimerjevi bolezni pojavili po treh tednih, in izvedli vedenjske teste, kot sta Y-labirint in teste na odprtem polju za oceno delovanja možganov.

PBMC so analizirali, da bi ocenili učinke starega in mladega kostnega mozga na sestavo imunskih celic pri miših. Določeni so bili deleži B celic, T celic pomočnic, citotoksičnih T celic, monocitov, makrofagov, dendritičnih celic, nevtrofilcev, bazofilcev in naravnih celic ubijalk.

Poleg tega so bili za oceno delovanja monocitov izvedeni testi, kot sta fagocitoza amiloida β in fagocitoza celičnih ostankov. Odseki možganov evtanaziranih miši so bili obarvani za imunokemijsko analizo in imunohistokemijske teste. Odseki možganov so bili obarvani na amiloidne β plake in nevrodegeneracijo na podlagi nevronske apoptoze ter izgube in degeneracije nevritov.

Možganske odseke smo uporabili tudi za analizo volumna možganov in Western blotting za odkrivanje amiloida β in celotnega amiloidnega prekurzorskega proteina. Vnetne dejavnike, kot so interlevkin-10, interferon-γ in faktor tumorske nekroze-α, so ocenili z metodo encimskega imunskega testa.

Celotna ribonukleinska kislina (RNA), ekstrahirana iz monocitov, je bila uporabljena za kvantitativno reverzno transkripcijo-verižno reakcijo s polimerazo (qRT-PCR), medtem ko je bila mikroglija uporabljena za masovno sekvenciranje RNA. Poleg tega je bil plazemski proteom ocenjen z uporabo tandemske masne spektrometrije s tekočinsko kromatografijo.

Podatki sekvenciranja RNK na ravni ene celice so bili analizirani za identifikacijo tipov celic in za diferencialno izražanje genov, analizo regulativnega omrežja transkripcijskih faktorjev, oceno celične komunikacije in obogatitev poti.

Študija je pokazala, da je presaditev mladega kostnega mozga znatno zmanjšala nevrodegeneracijo, obremenitev z amiloidnimi plaki in nevrovnetje ter izboljšala vedenjske pomanjkljivosti, opažene pri modelu Alzheimerjeve bolezni pri starejših miših. K izboljšanju cerebralne amiloidoze je prispeval tudi povečan očistek amiloida β.

Podatki o sekvenciranju enocelične RNA so pokazali, da je bila ekspresija različnih genov, povezanih z Alzheimerjevo boleznijo in staranjem, obnovljena v različnih vrstah imunskih celic po presaditvi mladega kostnega mozga. Poleg tega so bile po presaditvi kostnega mozga nižje ravni sekretornih beljakovin, povezanih s staranjem.

Raziskovalci so ugotovili, da so med različno izraženimi geni, povezanimi s staranjem, geni za tveganje Alzheimerjeve bolezni pokazali največjo izraženost v monocitih. Ker lahko krožeči monociti očistijo amiloid β, lahko s starostjo povezana okvara fagocitoze amiloida β s strani monocitov pospeši nastajanje plakov. Tako pomlajevanje monocitov skupaj z drugimi imunskimi celicami s presaditvijo mladega kostnega mozga predstavlja obetavno terapevtsko strategijo.

Skratka, rezultati študije podpirajo učinkovitost presaditve mladega kostnega mozga za pomladitev starajočih se imunskih celic, kar je povzročilo zmanjšano nevrodegeneracijo pri mišjem modelu Alzheimerjeve bolezni. Izboljšano delovanje monocitov je povzročilo povečan očistek amiloida β in zmanjšalo nevrovnetje.

Vedenjski primanjkljaji, opaženi pri starajočem se mišjem modelu Alzheimerjeve bolezni, so se izboljšali tudi po presaditvi kostnega mozga mladih miši. Ti rezultati skupaj kažejo, da je presaditev mladega kostnega mozga obetavna strategija za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni.