Zakaj imajo bolniki s pljučnim rakom nekadilci slabše rezultate?

Raziskovalci z University College London (UCL), Francis Crick Institute in AstraZeneca so odkrili razlog, zakaj ciljano zdravljenje nedrobnoceličnega pljučnega raka ne deluje pri nekaterih bolnikih, zlasti pri tistih, ki nikoli niso kadili.

Raziskava, objavljena v Nature Communications, kaže, da obstaja večja verjetnost, da bodo celice pljučnega raka z dvema specifičnima genskima mutacijama podvojile svojo genomsko obremenitev, kar jim pomaga preživeti zdravljenje in razviti raka. Njegovo stabilnost.

V Združenem kraljestvu je pljučni rak tretja najpogostejša vrsta raka in vodilni vzrok smrti zaradi raka. Približno 85 % bolnikov s pljučnim rakom ima nedrobnocelični pljučni rak (NSCLC) in je najpogostejši tip pri bolnikih, ki nikoli niso kadili. Če upoštevamo ločeno, je pljučni rak pri "nikoli kadilcih" peti najpogostejši vzrok smrti zaradi raka po vsem svetu.

Najpogostejša genetska mutacija, ki jo najdemo pri NSCLC, je v genu za epidermalni rastni receptor (EGFR), ki rakavim celicam omogoča hitrejšo rast. Najdemo ga pri približno 10–15 % primerov NSCLC v Združenem kraljestvu, zlasti pri bolnikih, ki nikoli niso kadili.

Preživetje je odvisno od stopnje raka in le približno tretjina bolnikov z NSCLC stopnje IV in mutacijo EGFR preživi tri leta.

Zdravljenja pljučnega raka, usmerjena v to mutacijo, znana kot zaviralci EGFR, so na voljo že več kot 15 let. Medtem ko se pri nekaterih bolnikih rakavi tumorji zmanjšajo ob uporabi zaviralcev EGFR, se drugi bolniki, zlasti tisti, ki imajo dodatno mutacijo v genu p53 (ki igra vlogo pri supresiji tumorja), ne odzovejo na zdravljenje in imajo veliko slabše stopnje preživetja. Toda znanstveniki in kliniki še vedno niso mogli pojasniti, zakaj se to zgodi.

Da bi našli odgovor, so raziskovalci ponovno analizirali podatke iz preskušanj najnovejšega zaviralca EGFR, osimertiniba, ki ga je razvila AstraZeneca. Ogledali so si izhodiščne preglede in prve nadaljne preglede, opravljene po več mesecih zdravljenja pri bolnikih z mutacijo EGFR ali z mutacijo EGFR in p53.

Skupina je primerjala vsak tumor v skeniranju, veliko večjem od tistega, kar je bilo izmerjeno v prvotni študiji. Ugotovili so, da so se pri bolnikih samo z mutacijami EGFR vsi tumorji zmanjšali kot odziv na zdravljenje. Toda pri bolnikih z obema mutacijama so se nekateri tumorji zmanjšali, drugi pa so postali večji, kar je dokaz hitre odpornosti na zdravilo. Ta vrsta odziva, kjer se nekatera, vendar ne vsa področja raka skrčijo kot odziv na zdravljenje z zdravili pri enem samem bolniku, je znana kot "mešan odziv" in predstavlja izziv za onkologe, ki skrbijo za bolnike z rakom.

Da bi raziskali, zakaj so bili nekateri tumorji pri teh bolnikih bolj dovzetni za odpornost na zdravila, je skupina nato proučevala mišji model z mutacijami EGFR in p53. Ugotovili so, da je znotraj odpornih tumorjev pri teh miših veliko več rakavih celic podvojilo svojo genomsko obremenitev, kar jim je dalo dodatne kopije vseh njihovih kromosomov.

Raziskovalci so nato v laboratoriju zdravili celice pljučnega raka, nekatere s samo eno mutacijo EGFR in druge z obema mutacijama, z zaviralcem EGFR. Ugotovili so, da se je po petih tednih izpostavljenosti zdravilu znatno višji odstotek celic z dvojno mutacijo in dvojno genomsko obremenitvijo razširil v nove celice, ki so bile odporne na zdravilo.

Profesor Charles Swanton z University College London in Francis Crick Institute je dejal: "Pokazali smo, zakaj je mutacija p53 povezana s slabšim preživetjem pri bolnikih s pljučnim rakom, ki ni povezan s kajenjem, kar je kombinacija EGFR in mutacije p53, ki omogočajo podvajanje genoma. To povečuje tveganje za razvoj celic, odpornih na zdravila, zaradi nestabilnosti kromosomov."

Bolnike z nedrobnoceličnim pljučnim rakom že testirajo na mutacije EGFR in p53, vendar trenutno ni standardnega testa za odkrivanje prisotnosti podvojitev celotnega genoma. Raziskovalci že iščejo načine za razvoj diagnostičnega testa za klinično uporabo.

Dr. Crispin Highley z University College London in svetovalec onkolog v University Hospital London je dejal: "Ko bomo lahko identificirali bolnike z mutacijami EGFR in p53, katerih tumorji kažejo podvojitve celotnega genoma, bomo te bolnike lahko zdravili bolj selektivno. To bi lahko pomenilo intenzivnejši nadzor, zgodnjo radioterapijo ali ablacijo za ciljno odporne tumorje ali zgodnjo uporabo kombinacij zaviralcev EGFR, kot je osimertinib, z drugimi zdravili, vključno s kemoterapijo."