Odkril je nov protein, ki bo postal cilj zdravljenja diabetesa

Na temeljni ravni je sladkorna bolezen bolezen, ki jo povzroča stres. Mikroskopski stres, ki povzroča vnetje in blokira proizvodnjo insulinske pankreasa ter sistemski stres zaradi izgube hormona, ki uravnava krvni sladkor. Znanstveniki na Univerzi v Kaliforniji, San Francisco (University of California, San Francisco, UCSF) odkrili molekulo, ki igra ključno vlogo pri povečanju stresa v zgodnjih fazah diabetesa - beljakovin TXNIP (-thioredoxin interakcijo beljakovin). Ta molekula spodbuja razvoj vnetnega procesa, ki vodi do smrti celic trebušne slinavke, ki proizvajajo insulin.

Rezultati raziskave so objavljeni v reviji Cell Metabolism vzporedno z delom znanstvenikov na Univerzi v Washingtonu v St. Louisu (Univerza Washington v St. Louisu).

To študijo lahko imenujemo časovni načrt za razvoj novih zdravil, mehanizem delovanja katerega bo blokiranje učinkov TXNIP ter preprečevanje ali suspenzija in s tem razvoj vnetnega procesa, ki je izboljšan z beljakovinami. Znanstveniki, ki delajo na tem področju, verjamejo, da lahko ta strategija koristi bolnikom v najzgodnejši fazi bolezni, ko se sladkorna bolezen šele začne razvijati ali se mora razviti v bližnji prihodnosti (to obdobje se imenuje "medeni mesec").

Številne klinične študije so pokazale, da spremembe v prehrani in drugi pristopi lahko upočasni nastanek sladkorne bolezni pri nekaterih ljudeh in celo preprečiti njen razvoj v drugih. Glavni namen te študije -, da bi našli način, da podaljša "poročno potovanje" za nedoločen čas, pojasnjuje njen direktor Feroz Papa (Feroz Papa), MD, PhD, izredni profesor medicine na UCSF in raziskovalec na UCSF Diabetes Center (UCSF Diabetes Center) in Inštitut Kaliforniji za kvantitativno Biosciences (California Institute za količinske Biosciences).

Osnova sladkorne bolezni je motnja delovanja specializiranih celic trebušne slinavke - beta celic, insulina, ki proizvajajo hormon in uravnava krvni sladkor. Ena beta celica lahko sintetizira en milijon molekul insulina na minuto. To pomeni, da približno milijardo beta celic zdrave trebušne slinavke ustvarja več molekul insulina na leto kot zrna peska na kateri koli plaži in v kateri koli puščavi na svetu. Če beta celice umrejo, trebušna slinavka ne more proizvesti dovolj insulina in telo ne more vzdrževati pravilnega nivoja sladkorja v krvi. Prav to se zgodi s sladkorno boleznijo.

Študije, izvedene v zadnjih letih, so dr. Popeju in njegovim kolegom omogočile, da zaključijo, da je stres endoplazmatskega retikuluma (ER) v korenu uničenja beta celic in diabetesa.

Endoplazmatični retikulum je prisoten v katerikoli celici, njene membranske strukture pa so jasno vidne pod mikroskopom. V vseh celicah ima ER pomembno vlogo, ki pomaga pri procesiranju in koagulaciji beljakovin, ki jih sintetizirajo. Toda za beta celice je ta struktura še posebej pomembna zaradi njihove specializirane funkcije - izločanja insulina.

Akumulacija v endoplazemski retikulum (ER), ki nepopravljivo visoki stopnji razprtih proteinov povzroči hiperaktivnih znotrajceličnih signalnih poti, ki se imenuje odziv razprtih proteinov (odzivnih razgrniti beljakovine, UPR), katerega namen je omogočiti programa apoptoze. Znanstveniki so ugotovili, da je protein TXNIP pomembno vozlišče v "terminal odziv na razprtih proteine." Beljakovine TXNIP hitro inducirane IRE1α, bifunkcionalni kinaza / endoribonuclease (RNaze) Endoplazemski Retikulum. Hiperaktivni IRE1α proteina poveča stabilnost mRNA TXNIP z zmanjšanjem nivoja destabilizacijske TXNIP microRNA MIR-17. Po drugi strani pa poveča nivo proteina TXNIP aktivira inflamasomu NLRP3, ki povzročajo cepitev procaspase-1 in izločanje interlevkina 1 p (IL-1 P) miši Akita odstranitev txnip gen zmanjša smrt pankreatičnih beta celic med stresom ER in preprečuje diabetes zaradi nepravilne uvajanju proinzulina . Nazadnje majhni inhibitorji molekulo RNaze IRE1α zavirajo sintezo TXNIP, blokira izločanje IL-1 p. Tako je pot IRE1α-TXNIP terminala uporabljajo kot odziv na razprtih beljakovine za spodbujanje aseptično vnetje in programirano celično smrt in je lahko tarča za razvoj učinkovitih zdravil za zdravljenje degenerativnih bolezni celic.

Če sprejmete beta-celico za miniaturno tovarno, se ER lahko imenuje skladišče za dostavo - kraj, kjer je končni izdelek lepo pakiran, opremljen z nalepkami naslovov in poslan v cilj.

Endoplazmatični retikulum zdravih celic je podoben dobro organiziranemu skladišču: blago hitro, pakirano in poslano. In ER v stresu spominja na ruševine z neobdelanim nepoškodovanim tovorom povsod. Čim dlje se to nadaljuje, več je vse razpadlo, telo pa korenito reši ta problem: tovarniško gori na tla in zapira skladišče.

Znanstveno gledano, celica sproži tisto, kar je znano kot "reakcija na razpletene proteine" v ER. Ta proces aktivira vnetje, ki ga posreduje protein interleukin-1 (IL-1), in končno vključuje programsko smrtno celično programirano apoptozo.

V telesnem obsegu takšna izguba ni tako grozna: s približno milijardo beta celic v trebušni slinavki lahko večina ljudi privošči razkošje, če izgubijo majhno količino. Težava je v tem, da zelo veliko ljudi prižge preveč "skladišč".

"Pankreasa nima tako velike rezerve - če te celice začnejo umirati, ostali morajo delati" za dva ", razlaga dr. Papa. Na določeni točki zloma se ravnovesje prekine in se razvije diabetes.

Priznanje pomena vnetnega procesa pri razvoju sladkorne bolezni, več farmacevtskih podjetij že izvaja klinična preskušanja novih zdravil, katerih cilj je protein interleukin-1.

Pri svojem delu dr papež in njegovi sodelavci poudarjajo vlogo dosedanjega podcenjena ključni igralec v tem procesu - TXNIP beljakovin - kot nove ciljne droge: TXNIP je vključen v začetku destruktivno odgovor stres ER na razprtih beljakovin, vnetja in celično smrt.

Raziskovalci so ugotovili, da na začetku tega procesa protein IRE1 inducira TXNIP, ki neposredno vodi k sintezi IL-1 in vnetja. Odstranjevanje TXNIP iz enačbe ščiti celice pred smrtjo. Dejansko, ko se miši brez TXNIP prehajajo z živalmi, nagnjenimi k razvoju diabetesa, so potomci popolnoma imunski od te bolezni, saj lahko beta-celice, ki proizvajajo inzulin, preživijo.

Po mnenju dr. Papa lahko inhibicija TXNIP pri ljudeh ščiti svoje beta celice, po možnosti z zavlačevanjem začetka diabetesa - idejo, ki jo je zdaj treba razviti in končno testirati v kliničnih preskušanjih.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]