Aktivacija prirojene imunosti: pomemben del ugotovljenega mehanizma

Raziskovalci z univerze LMU so dešifrirali kompleksno interakcijo različnih encimov okoli prirojenega imunskega receptorja Toll-like receptor 7 (TLR7), ki igra pomembno vlogo pri zaščiti našega telesa pred virusi.

Toll-like receptor 7 (TLR7), ki se nahaja na dendritičnih celicah našega imunskega sistema, igra ključno vlogo v naši naravni obrambi pred virusi. TLR7 prepozna enoverižno virusno in drugo tujo RNA ter aktivira sproščanje vnetnih mediatorjev. Disfunkcije tega receptorja igrajo ključno vlogo tudi pri avtoimunskih boleznih, zaradi česar je razumevanje in idealno moduliranje mehanizma aktivacije TLR7 še pomembnejše.

Raziskovalci pod vodstvom profesorja Veita Hornunga in Marlene Berouti iz Genetskega centra v Münchnu in Oddelka za biokemijo na LMU so se lahko poglobili v mehanizem kompleksne aktivacije. Iz prejšnjih študij je bilo znano, da je treba kompleksne molekule RNA razrezati, da jih receptor lahko prepozna.

Raziskovalci LMU so z uporabo vrste tehnologij, od celične biologije do krioelektronske mikroskopije, odkrili, kako se enoverižna tuja RNA obdeluje za odkrivanje TLR7. Njihovo delo je bilo objavljeno v reviji Immunity.

Pri prepoznavanju tuje RNK sodelujejo številni encimi

Skozi evolucijo se je imunski sistem specializiral za prepoznavanje patogenov po njihovem genskem materialu. Na primer, prirojeni imunski receptor TLR7 stimulira virusna RNA. Virusno RNA si lahko predstavljamo kot dolge verige molekul, ki so prevelike, da bi jih TLR7 prepoznal kot ligande. Tukaj pridejo na vrsto nukleaze – molekularna orodja za rezanje, ki »verigo RNA« razrežejo na majhne koščke.

Endonukleaze režejo molekule RNA po sredini, kot škarje, medtem ko eksonukleaze cepijo verigo od enega konca do drugega. Ta postopek ustvari različne fragmente RNA, ki se lahko sedaj vežejo na dva različna žepa na receptorju TLR7. Šele ko sta oba vezavna žepa na receptorju zasedena s temi koščki RNA, se sproži signalna kaskada, ki aktivira celico in sproži alarmno stanje.

Grafična slika. Vir: Imunost (2024). DOI: 10.1016/j.immuni.2024.04.010

Raziskovalci so ugotovili, da prepoznavanje RNA s strani TLR7 zahteva aktivnost endonukleaze RNase T2, ki deluje skupaj z eksonukleazama PLD3 in PLD4 (fosfolipaza D3 in D4). »Čeprav je bilo znano, da lahko ti encimi razgradijo RNA,« pravi Hornung, »smo zdaj dokazali, da interagirajo s TLR7 in ga s tem aktivirajo.«

Uravnoteženje imunskega sistema

Raziskovalci so tudi ugotovili, da imajo eksonukleaze PLD dvojno vlogo v imunskih celicah. V primeru TLR7 imajo provnetni učinek, medtem ko imajo v primeru drugega receptorja TLR, TLR9, protivnetni učinek. »Ta dvojna vloga eksonukleaz PLD kaže na fino usklajeno ravnovesje za nadzor pravilnih imunskih odzivov,« pojasnjuje Berouti.

"Hkratna stimulacija in zaviranje vnetja s temi encimi lahko služi kot pomemben zaščitni mehanizem za preprečevanje disfunkcij v sistemu." Kakšno vlogo lahko imajo drugi encimi v tej signalni poti in ali so vpletene molekule primerne kot ciljne strukture za terapijo, bo predmet nadaljnjih raziskav.