Dvojne študije razkrivajo zgodnje uspehe pri razvoju cepiva proti HIV z mRNA

Prizadevanja za izdelavo cepiva proti HIV so upočasnile težave pri usmerjanju nevtralizirajočih protiteles na pravilna mesta na različnih variantah HIV. Nevtralizirajoča protitelesa so beljakovine, ki jih proizvaja imunski sistem in se vežejo na viruse, bakterije ali druge patogene ter blokirajo njihovo delovanje.

Večina trenutnih pristopov se zanaša na topne beljakovinske trimere ovojnega glikoproteina HIV-1 (Env), strukture na površini virusa, ki so bistvene za pritrditev in vstop v gostiteljske celice. Ta prizadevanja so osredotočena na ustvarjanje stabilnih, naravnega videza trimerov Env, ki natančno posnemajo funkcionalno konico virusa in delujejo kot učna tarča za nevtralizirajoča protitelesa, ki bi lahko ciljala na ohranjena območja, skupna širokemu spektru variant HIV.

Številne molekularno kompleksne ovire so preprečile, da bi ta cepiva delovala po predvidenem namenu. Čeprav naravni trimeri inducirajo nastajanje protiteles, niso nevtralizirajoči in ponavadi ciljajo na dele baze trimera Env, ki ne blokirajo funkcij pritrditve in vstopa.

Dve novi študiji, objavljeni v reviji Science Translational Medicine, predstavljata rezultate preskušanj cepiv mRNA proti virusu HIV.

Ekipa znanstvenikov iz inštituta Scripps je razvila cepivo proti HIV, kodirano z mRNA, ki usmerja imunski odziv stran od neciljnih mest in se osredotoča na mesta pritrditve in vstopa.

V študiji z naslovom "Cepljenje z mRNA-kodiranim membransko vezanim trimerjem ovojnice HIV inducira nevtralizirajoča protitelesa v živalskih modelih" so raziskovalci ustvarili in primerjali z mRNA dostavljene različice stabiliziranega trimera HIV Env (BG505 MD39.3) v topni in membransko vezani obliki, da bi ocenili njihovo sposobnost usmerjanja imunskega odziva na ciljna mesta, ki nas zanimajo.

V topni različici so celice poučene, da sintetizirajo trimere HIV Env, ki se po translaciji sprostijo v zunajcelični prostor. Ti proteini niso zasidrani na celični membrani in prosto lebdijo.

V membransko vezani različici celice sintetizirajo trimere HIV Env, ki so pritrjeni na celično površino preko transmembranske domene.

Rezultati so pokazali, da je membransko vezan trimer ovojnice HIV pri kuncih in primatih (rezus makaki) izzval nevtralizirajoča protitelesa, ki so bila boljša od topne različice istega antigena.

Testi odziva celic T so pokazali robusten odziv celic CD4+ T v obeh skupinah s cepivom mRNA. Odziv celic CD8+ T so zaznali pri večini živali, ki so prejele membransko vezano cepivo mRNA, v skupini s topno različico pa so bili praktično odsotni, vezava spominskih celic B izven tarče pa je bila manj pogosta. Vzorci kostnega mozga, odvzeti skoraj eno leto po imunizaciji, so pokazali persistentne plazemske celice, specifične za Env.

Klinično preskušanje, ki ga je izvedel Center za raka Fred Hutchinson, je pri ljudeh prvič pokazalo, da lahko cepiva proti HIV z mRNA inducirajo nevtralizirajoča protitelesa. Rezultati so pokazali, da so membransko vezani trimeri ovojnice HIV, kodirani z mRNA, pri večini udeležencev izzvali odziv nevtralizirajočih protiteles.

V kliničnem preskušanju faze I z naslovom »Cepljenje z mRNA-kodiranimi membransko vezanimi trimerji ovojnice HIV inducira nevtralizirajoča protitelesa drugega reda« so raziskovalci razvili tri cepivne konstrukte, ki kodirajo stabilizirane trimerje ovojnice HIV v topni ali membransko vezani obliki. Tretja različica je vključevala mutacijo, ki moti vezavo CD4, da bi zmanjšala neželene konformacijske spremembe v trimerju.

V študiji je sodelovalo 108 odraslih, starih od 18 do 55 let, okuženih z virusom HIV, na 10 lokacijah v Združenih državah Amerike. Prejeli so tri odmerke enega od šestih režimov cepljenja. Tri imunizacije z membransko vezanimi trimeri so pri 80 % udeležencev sprožile nastanek nevtralizirajočih protiteles. Odziv se je pojavil po drugem odmerku in se po tretjem okrepil.

Protitelesa proti glavni molekuli v serumu so ostala zaznavna šest mesecev po zadnjem cepljenju. Vezava protiteles na neciljne epitope je bila v tej skupini večja, pogostnost vezave spominskih celic B na nevtralizirajoče dele trimera Env, odgovorne za funkcije pritrditve in vstopa, pa je bila višja.

Ugotovljeno je bilo varnostno opozorilo: 6,5 % udeležencev je razvilo blago do zmerno kronično urtikarijo. S tem dogodkom so bile povezane vse različice cepiva. Večina simptomov je izzvenela ali se izboljšala z antihistaminiki, vendar sta imela dva udeleženca simptome, ki so trajali več kot 32 mesecev. En hud primer urtikarije je zahteval kratkotrajno hospitalizacijo.

Avtorji sklepajo, da so cepiva mRNA, ki kodirajo membransko vezane trimere HIV, učinkovita pri spodbujanju nevtralizirajočih protiteles drugega reda (odpornih na HIV), trajnih spominskih odzivov B-celic in aktivnosti CD4+ T-celic.

Čeprav ustvarjena protitelesa ostajajo v veliki meri specifična za sev, rezultati teh dveh publikacij predstavljajo pomemben korak pri razvoju cepiva proti HIV z uporabo tehnologije mRNA. Za doseganje široke zaščite pred virusom HIV bodo potrebne nadaljnje raziskave za povečanje nevtralizacijske aktivnosti.