Geni in starost razkrivajo nove dokaze o kognitivnih razlikah

Nedavna študija, objavljena v reviji Nature Medicine, preučuje vpliv specifičnih genov in starosti na kognitivne sposobnosti. Raziskovalci razpravljajo o potencialni uporabnosti svojih ugotovitev za ustvarjanje kognitivno in genotipsko stratificiranih kohort za prihodnje epidemiološke in intervencijske študije.

Trenutne ocene kažejo, da bi lahko do leta 2050 demenco zbolelo do 140 milijonov ljudi, kljub razvoju novih zdravljenj.

Številna nova zdravila, odobrena za zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni, se najprej testirajo pri ljudeh z napredovalimi in ireverzibilnimi stadiji bolezni, kar pogosto povzroči omejeno učinkovitost teh terapij. Zato lahko izboljšanje trenutnega razumevanja predkliničnih in zgodnjih faz nevrodegeneracije pomaga oceniti učinkovitost novih zdravljenj za preprečevanje nadaljnje nevrodegeneracije in obnovitev kakovosti življenja bolnikov.

To je spodbudilo trenutno študijo, v katero so bili vključeni ljudje, ki so jih lahko spremljali dlje časa, da bi ugotovili razvoj demence in morebiten vpliv zdravil nanjo.

Vsi udeleženci študije so bili iz Nacionalnega inštituta za raziskave zdravja in oskrbe (NIHR) v Angliji, ki je bil prvotno ustanovljen kot baza podatkov o prostovoljcih za eksperimentalno medicino in klinična preskušanja.

Za vse udeležence študije so bili na voljo tako genotipi kot fenotipi, večina jih je bila na začetku zdravih. V ta namen je bila za ciljno klicanje izbrana kohorta Geni in kognicija (G&C), ki je obsegala več kot 21.000 udeležencev znotraj NIHR BioResource.

Trenutna študija je preučevala spremembe kognitivne zmogljivosti (fenotipa) s starostjo, povezanimi genotipi ter demografskimi in socialno-ekonomskimi podatki. Študija je vključevala enajst kognitivnih testov na več področjih, pa tudi dve novi meritvi kognitivnih sposobnosti, označeni kot G6 in G4.

G4 je povzetek merila, ki vključuje kratkoročni spomin, fluidno in kristalizirano inteligenco, medtem ko je G6 merilo, ki povzema reakcijski čas, pozornost, hitrost obdelave informacij in izvršilne funkcije. Genetsko ozadje obeh meril je bilo uporabljeno za identifikacijo novih genetskih lokusov, ki vplivajo na kognitivni status skozi celotno življenjsko dobo.

Rezultati študije so pokazali, da je bilo vseh 13 parametrov pozitivno povezanih med seboj, razen besedišča (VY), ki je pokazal tako pozitivne kot negativne korelacije.

Rezultati študije so bili prilagojeni glede na vrsto uporabljene naprave, kar bi sicer vplivalo na rezultate testov. Vendar pa bi morale prihodnje študije upoštevati tudi, da se vrsta naprave razlikuje glede na starost, socialno-ekonomski status in izobrazbeno stopnjo, kar prispeva k različnim fenotipom.

Kognitivna zmogljivost se je s starostjo zmanjševala pri vseh testih, razen pri testu VY, ki se je s starostjo povečeval. Ta ugotovitev je v nasprotju s prejšnjimi študijami, ki so poročale o zmanjšanju VY pri ljudeh, starejših od 60 let.

Spol je pojasnil 0,1–1,33 % variacije v kognitivni zmogljivosti, kar kaže, da oba spola sčasoma doživljajo podobne vrste in stopnje kognitivnega upada. Spol G4 in S6 sta pojasnila večino variacije v vsakem testu.

Skupini z najnižjo izobrazbo sta dosegli najslabše rezultate, pri čemer je bila izobrazba v primerjavi s kognitivnimi sposobnostmi linearna. Prisotnost prikrajšanosti je bila negativno povezana s kognitivnimi sposobnostmi pri skoraj vseh testih.

Genotip apolipoproteina E (APOE), za katerega so bili podatki na voljo za skoraj 10.000 udeležencev, se v nobenem od testov ni koreliral s fenotipom. Pristop poligenske ocene tveganja za Alzheimerjevo bolezen (AD-PRS) ni pokazal pomembnega vpliva na kognitivno delovanje.

Korelacije med genotipom in fenotipom so bile močnejše od fenotipskih korelacij. Poleg tega se je dednost fenotipa gibala od 0,06 do 0,28, kar je bilo podobno kot v prejšnjih študijah.

Funkcionalno kartiranje genov, povezanih z G4, je odkrilo gene, ki sodelujejo v imunoloških poteh, posredovanih z mikroglijo, pri kognitivnih motnjah pri starejših odraslih. Pri G6 je bil encim za razvejanje glikogena 1 (GBE1), ki sodeluje pri presnovi glikogena, povezan s kognitivno zmogljivostjo, kar kaže na njegovo vlogo pri splošni kognitivni sposobnosti.

Študije asociacij na ravni celotnega genoma (GWAS) so odkrile več novih lokusov, od katerih eden pojasnjuje 185-krat večjo variacijo v G4 v primerjavi z APOE. Ugotovljena je bila tudi močna genetska korelacija med IQ ter G4 in G6.

Področje fluidne in kristalizirane inteligence je lahko boljši pokazatelj prihodnjega izobraževalnega uspeha, saj je imelo G4 več kot dvakratno genetsko korelacijo z izobraževalnimi dosežki v primerjavi z G6. Pomembno je, da G4 in G6 nista pokazala močnih korelacij z Alzheimerjevo boleznijo (AD), kar kaže na to, da imata normalna kognitivna sposobnost in AD različne genetske dejavnike.

Zaključki V tej študiji je bilo uporabljenih več orodij za razlikovanje genetskih mehanizmov normalne kognicije od mehanizmov nevrodegeneracije. Prepoznavanje teh različnih poti je potrebno za identifikacijo molekularnih tarč za preprečevanje ali blaženje starostnega kognitivnega upada.

Vsi udeleženci študije so bili beli Evropejci, kar omejuje posplošljivost rezultatov. Poleg tega trenutna študija ni ocenila vseh kognitivnih področij.

Za funkcionalno kartiranje genov, povezanih z G4, so potrebne nadaljnje študije. Vendar je to izjemno zahtevna naloga, saj živalska kognicija ne odraža sprememb normalne človeške kognicije s starostjo.

Trenutno ponavljamo kognitivno profiliranje vseh udeležencev, da bi določili kognitivne trajektorije skozi čas, ga razširjamo na bolj raznolike etnične skupine in izvajamo sekvenciranje genoma z dolgim branjem, da bi obogatili potencialni izziv tako za akademske kot industrijske raziskovalce.