Mitohondrijska krepitev obrne kopičenje beljakovin pri staranju in Alzheimerjevi bolezni

Že dolgo je znano, da je značilnost Alzheimerjeve bolezni in večine drugih nevrodegenerativnih bolezni nastanek netopnih beljakovinskih agregatov v možganih. Tudi med normalnim staranjem brez bolezni se netopne beljakovine kopičijo.

Dosedanji pristopi k zdravljenju Alzheimerjeve bolezni niso obravnavali prispevka netopnosti beljakovin kot splošnega pojava, temveč so se osredotočili na eno ali dve netopni beljakovini. Nedavno so raziskovalci na Buckovem inštitutu zaključili sistematično študijo na črvih, ki prikazuje kompleksno sliko povezav med netopnimi beljakovinami pri nevrodegenerativnih boleznih in staranju. Poleg tega je delo pokazalo intervencijo, ki lahko obrne toksične učinke agregatov z izboljšanjem zdravja mitohondrijev.

»Naše ugotovitve kažejo, da bi lahko ciljanje na netopne beljakovine zagotovilo strategijo za preprečevanje in zdravljenje različnih bolezni, povezanih s starostjo,« je dejal Edward Anderton, doktor znanosti, podoktorski sodelavec v laboratoriju Gordona Lithgowa in eden prvih avtorjev študije, objavljene v reviji GeroScience.

»Naša študija kaže, kako lahko ohranjanje zdravih mitohondrijev preprečuje agregacijo beljakovin, povezano s staranjem in Alzheimerjevo boleznijo,« je dejal dr. Manish Chamoli, podoktorski sodelavec v laboratoriju Gordona Lithgowa in Julie Andersen ter eden prvih avtorjev študije. »Z izboljšanjem zdravja mitohondrijev lahko potencialno upočasnimo ali obrnemo te škodljive učinke in ponudimo nove načine za zdravljenje staranja in s starostjo povezanih bolezni.«

Rezultati podpirajo gerontološko hipotezo

Močna povezava med netopnimi beljakovinami, ki prispevajo k normalnemu staranju, in boleznimi podpira tudi širšo sliko o tem, kako se staranje in z njim povezane bolezni pojavljajo.

"Trdimo, da to delo resnično podpira gerontološko hipotezo, da obstaja skupna pot do Alzheimerjeve bolezni in samega staranja. Staranje povzroča bolezni, vendar se dejavniki, ki vodijo do bolezni, pojavijo zelo zgodaj," je dejal Gordon Lithgow, doktor znanosti, profesor na Buckovi univerzi, podpredsednik za akademske zadeve in višji avtor študije.

Dejstvo, da je ekipa odkrila osrednji netopni proteom, obogaten s številnimi beljakovinami, ki prej niso bile upoštevane, ustvarja nove tarče za raziskave, je dejal Lithgow. "V nekaterih pogledih to odpira vprašanje, ali bi morali preučevati, kako je Alzheimerjeva bolezen videti pri zelo mladih ljudeh," je dejal.

Onkraj amiloida in tauja

Večina raziskav Alzheimerjeve bolezni se je doslej osredotočala na kopičenje dveh beljakovin: beta-amiloida in tau-amiloida. Vendar pa ti netopni agregati dejansko vsebujejo na tisoče drugih beljakovin, je dejal Anderton, njihova vloga pri Alzheimerjevi bolezni pa ni bila znana. Poleg tega so v njegovem laboratoriju in drugih opazili, da se netopne beljakovine kopičijo tudi med normalnim procesom staranja brez bolezni. Te netopne beljakovine starejših živali, ko jih v epruveti zmešamo z beta-amiloidom, pospešijo agregacijo amiloida.

Ekipa se je vprašala, kakšna je povezava med kopičenjem agregatov Alzheimerjeve bolezni in staranjem brez bolezni. Osredotočili so se na beta amiloid in uporabili sev mikroskopskega črva Caenorhabditis elegans, ki se že dolgo uporablja v raziskavah staranja in je bil gensko spremenjen za proizvodnjo človeškega amiloidnega proteina.

Anderton je povedal, da ekipa sumi, da bi amiloid beta lahko povzročil določeno stopnjo netopnosti v drugih beljakovinah. "Ugotovili smo, da amiloid beta povzroča veliko netopnost, tudi pri zelo mladih živalih," je dejal Anderton. Ugotovili so, da obstaja podskupina beljakovin, ki so zelo ranljive za netopnost, bodisi zaradi dodatka amiloid beta bodisi med normalnim procesom staranja. To ranljivo podskupino so poimenovali "jedrni netopni proteom".

Ekipa je tudi pokazala, da je jedro netopnega proteoma napolnjeno z beljakovinami, ki so že bile povezane z različnimi nevrodegenerativnimi boleznimi, ki presegajo Alzheimerjevo bolezen, vključno s Parkinsonovo boleznijo, Huntingtonovo boleznijo in prionskimi boleznimi.

»Naša študija kaže, da lahko amiloid deluje kot motor te normalne, s starostjo povezane agregacije,« je dejal Anderton. »Zdaj imamo jasne dokaze, mislim, da prvič, da tako amiloid kot staranje vplivata na iste beljakovine na podoben način. Zelo verjetno je, da gre za začaran krog, kjer staranje povzroča netopnost, amiloid beta pa prav tako povzroča netopnost, in se medsebojno le krepita.«

Amiloidni protein je za črve zelo strupen in ekipa je želela najti način, kako to toksičnost odpraviti. »Ker na stotine mitohondrijskih proteinov postane netopnih tako med staranjem kot po izražanju beta amiloida, smo pomislili, da če bi lahko s spojino izboljšali kakovost mitohondrijskih proteinov, bi morda lahko odpravili nekatere negativne učinke beta amiloida,« je dejal Anderton. Točno to so ugotovili z uporabo urolitina A, naravnega presnovka, ki nastane v črevesju, ko jemo maline, orehe in granatna jabolka, za katerega je znano, da izboljšuje delovanje mitohondrijev: znatno je odložil toksične učinke beta amiloida.

»Iz naših podatkov je bil jasen pomen mitohondrijev,« je dejal Anderton. Avtorji pravijo, da je eno od spoznanj, da je zdravje mitohondrijev ključnega pomena za splošno zdravje. »Mitohondriji so močno povezani s staranjem. Močno so povezani z beta amiloidom,« je dejal. »Mislim, da je naša študija ena redkih, ki kaže, da je netopnost in agregacija teh beljakovin lahko povezava med obema procesoma.«

»Ker so mitohondriji za vse to tako pomembni, je eden od načinov za prekinitev cikla upadanja zamenjava poškodovanih mitohondrijev z novimi,« je dejal Lithgow. »In kako to storite? Z vadbo in zdravo prehrano.«