Izboljšanje mitohondrijev obrne kopičenje beljakovin pri staranju in Alzheimerjevi bolezni

Že dolgo je znano, da je značilnost Alzheimerjeve bolezni in večine drugih nevrodegenerativnih bolezni tvorba netopnih beljakovinskih agregatov v možganih. Tudi pri normalnem staranju brez bolezni se kopičijo netopne beljakovine.

Do danes pristopi k zdravljenju Alzheimerjeve bolezni niso upoštevali prispevka netopnosti beljakovin kot splošnega pojava, ampak so se osredotočali na enega ali dva netopna proteina. Pred kratkim so raziskovalci na inštitutu Buck zaključili sistematično študijo črvov, ki prikazuje kompleksno sliko odnosov med netopnimi beljakovinami pri nevrodegenerativnih boleznih in staranju. Poleg tega je delo pokazalo poseg, ki bi lahko obrnil toksične učinke agregatov z izboljšanjem zdravja mitohondrijev.

"Naše ugotovitve kažejo, da ciljanje na netopne beljakovine lahko zagotovi strategijo za preprečevanje in zdravljenje različnih bolezni, povezanih s staranjem," je povedal dr. Edward Anderton, podoktorski sodelavec v laboratoriju Gordona Lithgowa in eden prvih avtorjev študije, objavljene v Revija GeroScience.

"Naša študija kaže, kako se lahko ohranjanje zdravih mitohondrijev bori proti agregaciji beljakovin, ki je povezana s staranjem in Alzheimerjevo boleznijo," je dejal dr. Manish Chamoli, podoktorski sodelavec v laboratoriju Gordona Lithgowa in Julie Andersen ter eden od prvi avtorji študije. "Z izboljšanjem zdravja mitohondrijev lahko potencialno upočasnimo ali obrnemo te škodljive učinke in ponudimo nova zdravljenja za staranje in bolezni, povezane s staranjem."

Rezultati potrjujejo gerontološko hipotezo

Močna povezava med netopnimi beljakovinami, ki prispevajo k normalnemu staranju, in boleznijo prav tako podpira širšo sliko o tem, kako nastanejo staranje in z njim povezane bolezni.

"Trdili bi, da to delo podpira gerontološko hipotezo, da obstaja skupna pot do Alzheimerjeve bolezni in samega staranja. Staranje povzroča bolezen, vendar se dejavniki, ki vodijo do bolezni, pojavijo zelo zgodaj v življenju," je dejal Gordon Lithgow, doktorat, profesor Baca, podpredsednik za akademske zadeve in višji avtor študije.

Dejstvo, da je ekipa odkrila jedro netopnega proteoma, obogatenega s številnimi proteini, ki prej niso bili upoštevani, ustvarja nove cilje za raziskave, je dejal Lithgow. "Na nek način postavlja vprašanje, ali bi morali pogledati, kako Alzheimerjeva bolezen izgleda pri zelo mladih ljudeh," je dejal.

Poleg amiloida in tau

Večina dosedanjih raziskav o Alzheimerjevi bolezni je bila osredotočena na kopičenje dveh beljakovin: amiloid beta in tau. Vendar pa je v teh netopnih agregatih dejansko na tisoče drugih beljakovin, je dejal Anderton, njihova vloga pri Alzheimerjevi bolezni pa ni bila znana. Poleg tega so njihovi laboratoriji in drugi opazili, da med normalnim procesom staranja brez bolezni pride tudi do kopičenja netopnih beljakovin. Te netopne beljakovine iz starih živali, če se in vitro pomešajo z amiloidom beta, pospešijo agregacijo amiloida.

Ekipa se je vprašala, kakšna je povezava med kopičenjem Alzheimerjevih agregatov in staranjem brez bolezni. Pri osredotočanju na amiloid beta so uporabili sev mikroskopskega črva Caenorhabditis elegans, ki se je dolgo uporabljal v raziskavah staranja in je bil gensko spremenjen za proizvodnjo človeškega amiloidnega proteina.

Anderton je dejal, da ekipa sumi, da lahko amiloid beta povzroči določeno stopnjo netopnosti v drugih proteinih. "Ugotovili smo, da amiloid beta povzroča veliko netopnost, tudi pri zelo mladih živalih," je dejal Anderton. Ugotovili so, da obstaja podskupina beljakovin, za katere se zdi, da so zelo občutljive na netopnost, bodisi zaradi dodajanja amiloida beta bodisi med normalnim procesom staranja. To ranljivo podmnožico so poimenovali »jedro netopnega proteoma«.

Ekipa je tudi dokazala, da je jedro netopnega proteoma napolnjeno z beljakovinami, ki so bile že povezane z različnimi nevrodegenerativnimi boleznimi poleg Alzheimerjeve bolezni, vključno s Parkinsonovo, Huntingtonovo in prionsko boleznijo.

"Naša študija kaže, da lahko amiloid deluje kot gonilo tega običajnega združevanja, povezanega s starostjo," je dejal Anderton. "Zdaj imamo jasne dokaze, mislim, da prvič, da tako amiloid kot staranje vplivata na iste beljakovine na podoben način. Povsem možno je, da gre za začaran krog, v katerem staranje povzroča netopnost, amiloid beta prav tako povzroča netopnost in samo krepita vsakega drugo."

Amiloidni protein je zelo toksičen za črve in ekipa je želela najti način, kako obrniti to toksičnost. "Ker na stotine mitohondrijskih proteinov postane netopnih tako med staranjem kot po izražanju amiloida beta, smo pomislili, če bi lahko izboljšali kakovost mitohondrijskih proteinov s spojino, potem bi morda lahko odpravili nekatere negativne učinke amiloida beta," je dejal Anderton.. Točno to so ugotovili z uporabo urolitina A, naravnega presnovka, ki nastane v črevesju, ko uživamo maline, orehe in granatna jabolka, za katerega je znano, da izboljšuje delovanje mitohondrijev: znatno je odložil toksične učinke amiloida beta.

"Iz naših podatkov je bilo jasno, da so mitohondriji pomembni," je dejal Anderton. Eden od zaključkov, pravijo avtorji, je, da je zdravje mitohondrijev ključnega pomena za splošno zdravje. "Mitohondriji so močno povezani s staranjem. Imajo močno povezavo z amiloidom beta," je dejal. "Mislim, da je naša študija ena redkih, ki kaže, da sta lahko netopnost in agregacija teh proteinov povezava med obema procesoma."

"Ker so mitohondriji tako pomembni za vse to, je eden od načinov za prekinitev kroga propadanja zamenjava poškodovanih mitohondrijev z novimi mitohondriji," je dejal Lithgow. "Kako to storiti? Morate telovaditi in se zdravo prehranjevati."