Ključni protein, identificiran pri preprečevanju izgube kosti pri osteoporozi

Osteoporoza, stanje, za katerega so značilne porozne in krhke kosti, predstavlja veliko nevarnost za zdravje okostja. Kosti, ki so glavna strukturna opora človeškega telesa, zagotavljajo življenjsko oporo. Ko se kostna masa zmanjša, ne poslabša le te podpore, ampak tudi poslabša splošno delovanje, kar vodi do zmanjšane kakovosti življenja.

Ker se pojavnost osteoporoze med starajočim se prebivalstvom povečuje, se povečuje obremenitev zdravstvenih virov za dolgotrajno oskrbo. Zato je treba razumeti mehanizme, ki prispevajo k razvoju osteoporoze, in razviti učinkovito ciljno zdravljenje za zmanjšanje njenega dolgoročnega vpliva.

Osteoblasti in osteoklasti sta dve vrsti celic, ki igrata ključno vlogo pri vzdrževanju in preoblikovanju kostnega tkiva. Medtem ko so osteoblasti celice, ki tvorijo kosti in so odgovorni za sintezo in odlaganje novega kostnega tkiva, so osteoklasti celice, ki razgrajujejo kosti in sodelujejo pri razgradnji in odstranitvi starega ali poškodovanega kostnega tkiva.

Povečanje deleža osteoklastov povzroči izgubo kostne mase pri stanjih, kot so osteoporoza, revmatoidni artritis (vnetje sklepov) in kostne metastaze (rak, ki se je razširil na kosti). Osteoklasti nastanejo zaradi diferenciacije makrofagov ali monocitov, ki so vrste imunskih celic.

Zaviranje diferenciacije osteoklastov lahko tako služi kot terapevtska strategija za preprečevanje izgube kosti. Vendar natančni molekularni mehanizmi, ki uravnavajo kompleksen proces preoblikovanja kosti, ostajajo nejasni.

V novi študiji so se profesor Tadayoshi Hayata, gospod Takuto Konno in gospa Hitomi Murachi s tokijske univerze znanosti skupaj s kolegi poglobili v molekularno regulacijo diferenciacije osteoklastov. Stimulacija z aktivatorskim ligandom jedrnega faktorja kapa B (RANKL) inducira diferenciacijo makrofagov v osteoklaste.

Poleg tega so signalne poti kostnega morfogenetskega proteina (BMP) in transformirajočega rastnega faktorja (TGF)-β vpletene v regulacijo diferenciacije osteoklastov, ki jo posreduje RANKL. V trenutni študiji so raziskovalci želeli preučiti vlogo Ctdnep1, fosfataze (encim, ki odstranjuje fosfatne skupine), ki naj bi zaviral signalne poti BMP in TGF-β.

Študija je bila objavljena v reviji Biochemical and Biophysical Research Communications.

Profesor Hayata pravi: "RANKL deluje kot 'pospeševalec' za diferenciacijo osteoklastov. Vožnja avtomobila ne zahteva le plina, ampak tudi zavore. Tukaj smo ugotovili, da Ctdnep1 deluje kot 'zavora' pri diferenciaciji osteoklastov." p>

Raziskovalci so najprej preučili izražanje Ctdnep1 v makrofagih miši, zdravljenih z RANKL, in kontrolnih celic brez zdravljenja. Opazili so, da se izražanje Ctdnep1 ni spremenilo kot odziv na stimulacijo RANKL. Vendar pa je bil lokaliziran v citoplazmi v zrnati obliki v makrofagih in diferenciran v osteoklaste, ki se razlikujejo od njegove običajne perinuklearne lokalizacije v drugih vrstah celic, kar kaže na njegovo citoplazmatsko funkcijo pri diferenciaciji osteoklastov.

Poleg tega je izločitev Ctdnep1 (zmanjšana regulacija gena) povzročila povečanje števila osteoklastov, pozitivnih na kislinsko fosfatazo, odporno na tartrat (TRAP), kjer je TRAP označevalec diferenciranih osteoklastov.

Knockout Ctdnep1 je povzročil povečano izražanje ključnih diferenciacijskih markerjev, vključno z "Nfatc1", glavnim transkripcijskim faktorjem, ki ga inducira RANKL za diferenciacijo osteoklastov. Ti rezultati podpirajo "zaviralno funkcijo" Ctdnep1, pri čemer negativno uravnava diferenciacijo osteoklastov. Poleg tega je izločitev Ctdnep1 povzročila tudi povečano absorpcijo kalcijevega fosfata, kar kaže na zaviralno vlogo Ctdnep1 pri resorpciji kosti.

Nazadnje, čeprav izločitev Ctdnep1 ni spremenila signalnih poti BMP in TGF-β, so celice s pomanjkanjem Ctdnep1 pokazale povečane ravni fosforiliranih (aktiviranih) proteinov, ki so produkti signalne poti RANKL. Ti rezultati kažejo, da supresivni učinek Ctdnep1 na diferenciacijo osteoklastov morda ni posredovan prek signalnih poti BMP in TGF-β, temveč preko negativne regulacije signalne poti RANKL in ravni proteina Nfatc1.

Na splošno ti rezultati zagotavljajo nov vpogled v proces diferenciacije osteoklastov in identificirajo potencialne terapevtske tarče, ki jih je mogoče uporabiti za razvoj zdravljenja, namenjenega zmanjšanju izgube kosti zaradi prekomerne aktivnosti osteoklastov. Poleg bolezni, za katere je značilna izguba kosti, je bil Ctdnep1 opredeljen tudi kot vzročni dejavnik meduloblastoma, otroškega možganskega tumorja. Avtorji so optimistični, da je mogoče njihove raziskave razširiti na druge človeške bolezni, ki presegajo presnovo kosti.

Profesor Hayata zaključuje: "Naši rezultati kažejo, da je Ctdnep1 potreben za preprečevanje čezmerne osteoklastogeneze. Ti rezultati lahko dodatno razširijo znanje o tem, kako fosforilacijsko-defosforilacijsko omrežje nadzoruje diferenciacijo osteoklastov, in lahko zagotovijo nove terapevtske strategije za zdravljenje kostnih bolezni, povezanih z prekomerna aktivnost osteoklastov."