Z nanomaterialom, ki posnema beljakovine, bi lahko zdravili nevrodegenerativne bolezni

Nov nanomaterial, ki posnema vedenje beljakovin, bi lahko bil učinkovito zdravilo za Alzheimerjevo bolezen in druge nevrodegenerativne bolezni. Nanomaterial spremeni interakcijo med dvema ključnima beljakovinama v možganskih celicah, kar bi lahko imelo močan terapevtski učinek.

Inovativne rezultate, nedavno objavljene v reviji Advanced Materials, so omogočili znanstveniki z Univerze Wisconsin-Madison in inženirji nanomaterialov z Univerze Northwestern.

Delo se osredotoča na spreminjanje interakcije med dvema proteinoma, za katera velja, da sta vključena v razvoj bolezni, kot so Alzheimerjeva bolezen, Parkinsonova bolezen in amiotrofična lateralna skleroza (ALS).

Prva beljakovina se imenuje Nrf2, ki je specifična vrsta beljakovine, imenovane transkripcijski faktor, ki v celicah vklaplja in izklaplja gene.

Ena od pomembnih funkcij Nrf2 je njegov antioksidativni učinek. Čeprav različne nevrodegenerativne bolezni izvirajo iz različnih patoloških procesov, jih združuje toksični učinek oksidativnega stresa na nevrone in druge živčne celice. Nrf2 se bori proti temu toksičnemu stresu v možganskih celicah in pomaga preprečevati razvoj bolezni.

Profesor Jeffrey Johnson s Farmacevtske fakultete Univerze v Wisconsinu-Madisonu in njegova žena Delinda Johnson, višja raziskovalna znanstvenica na isti fakulteti, že desetletja preučujeta Nrf2 kot obetavno tarčo za zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni. Leta 2022 sta zakonca Johnson in njuni kolegi odkrila, da povečanje aktivnosti Nrf2 v specifični vrsti možganskih celic, astrocitih, pomaga zaščititi nevrone v mišjih modelih Alzheimerjeve bolezni, kar vodi do znatno zmanjšane izgube spomina.

Medtem ko so prejšnje raziskave nakazovale, da bi lahko povečanje aktivnosti Nrf2 predstavljalo osnovo za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni, so imeli znanstveniki težave z učinkovitim ciljanjem na beljakovino v možganih.

"Težko je spraviti zdravila v možgane, vendar je bilo zelo težko najti tudi zdravila, ki aktivirajo Nrf2 brez veliko stranskih učinkov," pravi Jeffrey Johnson.

Zdaj je prišel nov nanomaterial. Znan kot beljakovinam podoben polimer (PLP), je sintetični material zasnovan tako, da se veže na beljakovine, kot da bi bil sam beljakovina. To nanoskopsko posnemo je ustvarila ekipa pod vodstvom Nathana Giannenchija, profesorja kemije na Univerzi Northwestern in člana Mednarodnega inštituta za nanoznanost te univerze.

Giannecchi je zasnoval več PLP-jev, ki ciljajo na različne beljakovine. Ta poseben PLP je zasnovan tako, da spremeni interakcijo med Nrf2 in drugo beljakovino, imenovano Keap1. Interakcija teh beljakovin oziroma pot je dobro znana tarča za zdravljenje številnih stanj, saj Keap1 nadzoruje, kdaj se Nrf2 odziva na oksidativni stres in se proti njemu bori. V normalnih pogojih sta Keap1 in Nrf2 povezana, ko pa je pod stresom, Keap1 sprosti Nrf2, da opravlja svojo antioksidativno funkcijo.

»Ravno med pogovorom sta Nathan in njegovi kolegi pri Grove Biopharmi, zagonskem podjetju, osredotočenem na terapevtsko ciljanje interakcij beljakovin, Robertu omenila, da nameravajo ciljati na Nrf2,« pravi Johnson. »In Robert je rekel: 'Če boste to storili, pokličite Jeffa Johnsona.'«

Kmalu sta Johnson in Giannenchi razpravljala o možnosti, da bi laboratorij Univerze v Wisconsinu-Madisonu zagotovil možganske celice mišjih modelov, potrebne za testiranje Giannenchijevega nanomateriala.

Jeffrey Johnson pravi, da je bil sprva nekoliko skeptičen do pristopa PLP, glede na to, da ga ni poznal, in glede na splošne težave pri natančnem ciljanju na beljakovine v možganskih celicah.

»Potem pa je prišel sem eden od Nathanovih učencev in ga uporabil na naših mobilnih telefonih in, prekleto, delovalo je res dobro,« pravi. »Potem smo se res poglobili v to.«

Študija je pokazala, da se je Giannecchijev PLP zelo učinkovito vezal na Keap1, s čimer je sprostil Nrf2, ki se je kopičil v celičnih jedrih in s tem okrepil njegovo antioksidativno delovanje. Pomembno je, da je to storil brez neželenih stranskih učinkov, ki bi motili druge strategije aktivacije Nrf2.

Čeprav je bilo to delo opravljeno na celicah v kulturi, Johnson in Giannecchi zdaj načrtujeta izvedbo podobnih študij na mišjih modelih nevrodegenerativnih bolezni, kar je področje raziskav, za katerega prej nista pričakovala, a sta zdaj navdušena nad njegovim nadaljevanjem.

»Nimamo strokovnega znanja za delo z biomateriali,« pravi Delinda Johnson. »Zato pridobitev tega od Northwesterna in nato nadaljnji razvoj biološkega dela tukaj na Univerzi v Wisconsinu kaže, da so tovrstna sodelovanja resnično pomembna.«