Nanomateriali, ki posnemajo beljakovine, bi lahko zdravili nevrodegenerativne bolezni

Nov nanomaterial, ki posnema vedenje beljakovin, bi lahko postal učinkovito zdravljenje Alzheimerjeve bolezni in drugih nevrodegenerativnih bolezni. Ta nanomaterial spremeni interakcijo med dvema ključnima proteinoma v možganskih celicah, kar ima lahko močan terapevtski učinek.

Inovativni rezultati, nedavno objavljeni v reviji Advanced Materials, so bili mogoči s sodelovanjem med znanstveniki na Univerzi Wisconsin-Madison in inženirji za nanomateriale na Univerzi Northwestern.

Delo se osredotoča na spreminjanje interakcije med dvema proteinoma, ki naj bi bila vpletena v bolezni, kot so Alzheimerjeva bolezen, Parkinsonova bolezen in amiotrofična lateralna skleroza (ALS).

Prva beljakovina se imenuje Nrf2, to je posebna vrsta beljakovine, imenovana transkripcijski faktor, ki vklopi in izklopi gene znotraj celic.

Ena od pomembnih funkcij Nrf2 je njegov antioksidativni učinek. Čeprav različne nevrodegenerativne bolezni nastanejo zaradi različnih patoloških procesov, jih družijo toksični učinki oksidativnega stresa na nevrone in druge živčne celice. Nrf2 se bori proti temu strupenemu stresu v možganskih celicah in pomaga preprečevati razvoj bolezni.

Profesor Jeffrey Johnson s Fakultete za farmacijo Univerze Wisconsin-Madison skupaj s svojo ženo Delindo Johnson, višjo znanstvenico na šoli, že desetletja preučuje Nrf2 kot obetavno tarčo za zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni. Leta 2022 so Johnsonovi in njihovi kolegi odkrili, da povečanje aktivnosti Nrf2 v določeni vrsti možganskih celic, astrocitih, pomaga zaščititi nevrone v mišjih modelih Alzheimerjeve bolezni, kar ima za posledico znatno zmanjšanje izguba spomina.

Čeprav so prejšnje raziskave nakazovale, da bi lahko bila povečana aktivnost Nrf2 osnova za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni, so imeli znanstveniki težave pri učinkovitem usmerjanju tega proteina v možgane.

"Težko je spraviti zdravila v možgane, vendar je bilo tudi zelo težko najti zdravila, ki aktivirajo Nrf2 brez veliko stranskih učinkov," pravi Jeffrey Johnson.

In zdaj se je pojavil nov nanomaterial. Ta sintetični material, znan kot beljakovinam podoben polimer (PLP), je zasnovan tako, da se veže na beljakovine, kot da bi bil sam protein. Ta simulator nanometrskega merila je ustvarila ekipa, ki jo vodi profesor kemije Nathan Giannekshi z univerze Northwestern in član mednarodnega inštituta za nanotehnologijo univerze.

Giannecchi je oblikoval več PLP-jev za ciljanje na različne beljakovine. Ta poseben PLP je strukturiran tako, da spremeni interakcijo med Nrf2 in drugim proteinom, imenovanim Keap1. Interakcija teh proteinov ali poti je dobro znana tarča za zdravljenje številnih stanj, saj Keap1 nadzoruje, kdaj se Nrf2 odzove na oksidativni stres in se bori proti njemu. V normalnih pogojih sta Keap1 in Nrf2 vezana, ko pa je pod stresom, Keap1 sprosti Nrf2, da opravi svojo antioksidativno funkcijo.

»Ravno med pogovorom so Nathan in njegovi kolegi pri Grove Biopharma, zagonskem podjetju, osredotočenem na terapevtsko ciljanje na beljakovinske interakcije, Robertu omenili, da nameravajo ciljati na Nrf2,« pravi Johnson. "In Robert je rekel: 'Če boš to naredil, boš morda želel poklicati Jeffa Johnsona.'"

Kmalu sta Johnson in Giannenchi razpravljala o možnosti, da bi laboratoriju Univerze Wisconsin-Madison zagotovili možganske celice mišjega modela, ki so potrebne za testiranje Giannenchijevega nanomateriala.

Jeffrey Johnson pravi, da je bil sprva nekoliko skeptičen do pristopa PLP, glede na to, da ga ni poznal in splošne težave pri natančnem usmerjanju beljakovin v možganskih celicah.

"Potem pa je sem prišel eden od Nathanovih študentov in ga uporabil na naših celicah, in res dobro je delovalo," pravi. "Potem smo se res poglobili v to."

Študija je pokazala, da je bil Giannenchijev PLP zelo učinkovit pri vezavi na Keap1, kar je sprostilo Nrf2, da se je kopičil v celičnih jedrih, kar je povečalo njegovo antioksidativno delovanje. Pomembno je, da je to storil, ne da bi povzročil neželene stranske učinke, ki so pestili druge strategije aktivacije Nrf2.

Medtem ko je bilo to delo opravljeno v celicah v kulturi, Johnson in Giannenchi zdaj načrtujeta opraviti podobne študije na mišjih modelih nevrodegenerativnih bolezni, raziskovalne poti, za katero nista pričakovala, da jo bosta nadaljevala, zdaj pa ju veseli.

>

»Nimamo izkušenj z biomateriali,« pravi Delinda Johnson. "Torej, če to pridobimo od Northwestern in nato nadaljnji razvoj biološke strani tukaj na Univerzi v Wisconsinu kaže, da so te vrste sodelovanja res pomembne."